胸腺五肽联合微波疗法对尖锐湿疣患者血清GM-CSF、Lpo表达水平及免疫功能的影响

欧丽娜，岳赛，黎倩

（1.湘南学院附属医院，湖南郴州423000；2.广州南方医科大学南方医院，广东广州510000）

微波疗法等物理及化疗治疗措施在尖锐湿疣（Condyloma acuminatum，CA）中较常用，但治疗后复发率较高，且疣体清除率较低，治疗期间患者多较痛苦，且对疣体面积及部位有高选择性，治疗周期长、易对真皮层造成损伤，加之治疗后易发生瘢痕形成、溃疡、出血等，故导致其临床应用存在局限性[1-3]。临床发现，CA发病及进展与免疫功能缺陷关系密切，故疾病治疗过程中免疫调节有重要意义[4-6]。胸腺五肽为临床常用药物，可促进机体T细胞分化成熟，提升其对抗原等相关刺激反应，增强机体免疫力[7]。此外，粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子（GM-CSF）、脂质过氧化物（Lpo）在 CA 发生及进展中也有所参与，但临床关于微波疗法及胸腺五肽在CA中联合应用价值及对血清GM-CSF、Lpo表达影响的研究较少。基于此，本研究初次选取我院CA患者102例，探讨微波疗法及胸腺五肽治疗效果及机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月—2019年1月我院CA患者102例，将符合标准患者按照1∶1分配，依据就诊顺序每例患者赋予1位随机数，其中1～51号为研究组，52～102号为对照组。本研究经我院伦理委员会批准通过，且2组性别、年龄、病程、疣体数目、疣体直径、疣体位置等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般资料比较 例（%）

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《尖锐湿疣诊疗指南（2014）》[8]中尖锐湿疣诊断标准；②年龄＜60岁；③醋酸白试验结果呈阳性；④依从性好，可按要求配合试验研究；⑤知晓本研究并签署同意书。

1.2.2 排除标准 ①合并肾肝等脏器器质性病变；②长期采取免疫调节剂、糖皮质类固醇激素；③纳入研究前2周内采取手术或全身药物治疗；④哺乳期及妊娠期女性；⑤过敏体质及对研究药物有过敏史；⑥合并其他免疫系统、代谢系统、内分泌系统病变；⑦瘢痕体质；⑧既往采取心脏起搏器者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 采取微波疗法，设备选取上海维世康微波治疗仪医用电子有限公司MTC-3B型微波治疗仪，设定频率为（2 450±50）MHz、输出时间为0～100 s、输出功率为 0～100 W；皮肤消毒，疣体经利多卡因（2%）实施皮下浸润麻醉，参照疣体形状、大小，选取双极或单极辐射探头，针形探头插至疣体中央基底处，脚踏式启动定时器控制操作时间，维持3 s，疣体发生收缩、变小、变白、变硬、变暗，探头拔出，余热可造成变硬疣体炭化，经纱布轻擦祛除疣体，对疣体基底实施再次炭化，避免复发，凝固范围较疣体大约0.2 cm；涂抹金霉素眼霜，加速创面愈合，避免感染。

1.3.2 研究组 于对照组基础上采取胸腺五肽（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20058462），肌肉注射1 mg/d，共治疗4周。

1.3.3 检测方法 抽取空腹静脉血4mL，3000r/min（离心半径5 cm）离心10 min，取上清液，以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒经酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定GM-CSF及Lpo、Th1/Th2 指标[白细胞介素（IL）-10、IL-4、IL-2、干扰素（IFN）-γ]水平；以流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。

1.4 观察指标 ①统计2组临床疗效，病灶彻底消失，无瘢痕，皮损愈合，治疗后3个月无新病损出现为治愈；②病灶数目显著减少，疣体面积缩小>70%为显效；③病灶数目减少，疣体面积缩小30%～70%为好转；④未至上述标准为无效。

总好转率=（治愈例数+显效例数+好转例数）/总病例数×100%[9]。①统计2组治疗前后T淋巴细胞亚群指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。②统计2组治疗前后Th1/Th2指标水平。③统计2组治疗前后血清GM-CSF及Lpo表达情况。④统计2组治疗前后性生活质量，依据中文版CA性生活质量评定表（CECA10）评估，分值范围10～50分，分值越高越好。⑤随访1～6个月，统计疾病复发率。

1.5 统计学方法 通过SPSS 22.0对数据进行分析，计量资料（±s）表示，t检验，计数资料例（%）表示，χ2检验，采用K-M曲线分析治疗后6个月内复发情况，采用Log-Rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 研究组总有效率（94.12%）高于对照组（80.39%，P＜0.05）。见表 2。

表2 2组临床疗效比较 例（%）

2.2 T淋巴细胞亚群指标 治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平间差异无统计学意义（P>0.05），治疗后 2 组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前增高，CD8+水平较治疗前降低，且研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。见表 3。

表3 2组T淋巴细胞亚群指标比较 （±s）

表3 2组T淋巴细胞亚群指标比较 （±s）

时间组别nCD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治疗前 研究组 51 55.52±6.63 30.38±4.01 30.14±4.35 1.01±0.23对照组 51 54.61±5.97 29.91±3.98 30.40±4.14 0.98±0.22 t 0.728 0.594 0.309 0.673 P 0.468 0.554 0.758 0.502治疗后 研究组 51 62.86±7.01 38.15±3.99 24.71±4.09 1.54±0.51对照组 51 58.92±6.79 34.69±4.20 27.23±3.81 1.27±0.44 t 2.883 4.265 3.220 2.863 P 0.005 ＜0.001 0.002 0.005

2.3 Th1/Th2指标 治疗前2组血清IL-10、IL-4、IL-2、IFN-γ 水平间差异无统计学意义（P>0.05），治疗后 2组 IL-10、IL-4水平较治疗前降低，IL-2、IFN-γ水平较治疗前增高，且研究组IL-10、IL-4水平低于对照组，IL-2、IFN-γ水平高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组Th1/Th2指标比较 （pg/mL，±s）

表4 2组Th1/Th2指标比较 （pg/mL，±s）

时间 组别 n IL-10 IL-4 IL-2 IFN-γ治疗前 研究组 51 17.44±5.03 25.96±5.69 36.79±6.89 1.59±0.66对照组 51 17.91±4.81 26.23±6.01 37.21±7.08 1.63±0.63 t 0.482 0.233 0.304 0.313 P 0.631 0.816 0.762 0.755治疗后 研究组 51 11.06±3.23 15.54±4.06 49.02±8.31 3.55±1.02对照组 51 14.78±3.69 20.38±5.11 43.67±7.89 2.01±0.91 t 5.417 5.296 3.334 8.046 P＜0.001 ＜0.001 0.001 ＜0.001

2.4 GM-CSF及Lpo 治疗前2组GM-CSF及Lpo血清水平间差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组GM-CSF及Lpo血清水平较治疗前降低，且研究组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组GM-CSF及Lpo治疗前后比较 （±s）

表5 2组GM-CSF及Lpo治疗前后比较 （±s）

组别 n GM-CSF（ng/L） Lpo（mg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 51 323.41±101.26 140.24±45.10 27.96±3.39 19.65±3.08对照组 51 319.83±100.79 171.26±51.80 28.13±3.71 23.95±3.52 t 0.179 3.225 0.242 6.565 P 0.858 0.002 0.810 ＜0.001

2.5 性生活质量 治疗前2组CECA10分值间差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组CECA10分值较治疗前增高，且研究组高于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2组CECA10分值比较 （分，±s）

表6 2组CECA10分值比较 （分，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t P研究组 51 24.69±4.91 39.30±5.61 13.995 ＜0.001对照组 51 25.08±5.10 34.68±5.23 9.385 ＜0.001 t 0.393 4.302 P 0.695 ＜0.001

2.6 复发率 治疗后1个月、3个月研究组疾病复发率（1.96%、1.96%）与对照组（5.88%、9.80%）间差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后6个月研究组疾病复发率（3.92%）低于对照组（15.69%，P＜0.05）。经log-Rank检验，观察组复发率低于对照组（χ2=8.854，P=0.003），见表 7、图 1。

表7 2组疾病复发率比较 例（%）

图1 K-M曲线

3 讨论

CA为临床多发性传播疾病，有反复发作特性，如何降低疾病复发率、提高整体治疗效果仍是研究热点[10-11]。微波疗法为CA重要物理治疗措施，其治疗作用主要通过热效应与加热选择性实现，临床常用生物热效应经热传导形式致热，属外部加热，而微波则是将生物组织自身作热源进行内部加热，组织内极性分子随微波频率高速转动，极性分子间有磁阻对振荡造成阻尼作用，以此消耗微波热量、生热[12-13]。机体各个组织介电常数存在差异性，而微波疗法加热具备选择性，病变组织较正常组织对微波吸收能力较强，升温较快，通过这些热量可使疣体固缩及炭化，从而达到治疗目的。

机体免疫功能，尤其是细胞免疫，在CA发病及进展等过程中有重要调节作用，其中T淋巴细胞为细胞免疫重要效应细胞，其表达情况可反应机体免疫状态稳定性[14-15]。正常生理状态下，T淋巴细胞亚群可通过分泌细胞因子互相作用保持一定稳定、平衡状态，其失衡则会造成免疫抑制，影响疾病良好转归。此外，Th1细胞主要包括IL-2、IFN-γ，可经巨噬细胞依赖性免疫反应，提升杀伤细胞的细胞毒性作用，并介导细胞免疫应答；Th2细胞主要包括IL-4、IL-10，其能促进IgE介导的体液免疫反应，机体中抗病毒感染主要以Th1细胞所介导细胞免疫为主，而Th1/Th2间平衡对机体免疫应答有重要调节作用[16-18]。因此推测，通过调节CA患者免疫功能状态，利于提升疾病治疗效果、减少复发。胸腺五肽是胸腺生成素重要成分，可有效模拟胸腺生成素Ⅱ生理功能。胸腺五肽为双向调节免疫制剂，可使过强或遭受抑制免疫反应趋向正常，能通过结合于外周血T细胞特异受体，增高胞内cAMP水平，促使和诱导T细胞分化及成熟，改善细胞免疫功能。杨宪鲁等[19]研究结果显示，复发性CA患者在5-氨基酮戊酸光动力疗法基础上采取胸腺五肽治疗后，IL-23及IL-17明显降低。而本研究初次联合微波疗法与胸腺五肽对CA患者实施干预，结果发现研究组总有效率高于对照组，T淋巴细胞指标及Th1/Th2指标水平优于对照组，且CECA10分值高于对照组，而治疗后6个月疾病复发率低于对照组。分析其原因主要在于：微波治疗可通过一定频率电磁波照射皮损部位，对组织细胞活性予以抑制，炭化病变部位，损坏结构组织，而联合胸腺五肽可调节机体免疫功能状态，二者发挥协同作用，进一步提升疾病治疗效果与预后。

此外，本研究还对CA患者经微波疗法及胸腺五肽治疗前后GM-CSF及Lpo血清表达情况进行初次探究，结果显示，治疗后研究组GM-CSF及Lpo血清水平低于对照组。GM-CSF属炎性反应敏感标志物，于炎性反应过程中由受损内皮细胞所生成，为多肽类激素样造血生长因子，具备促使造血祖细胞分化为单核巨噬细胞能力[20]。贺迎霞等[21]研究指出，作为一种炎性反应重要标志物，GM-CSF在CA发病及进展中有重要作用。而Lpo为不饱和脂肪酸在自由基作用后生成的过氧化物，Lpo和氧自由基可损坏细胞功能及生物膜，抑制免疫。同时，Lpo可损坏DNA及RNA，和多种疾病发生及进展均有密切关联性，可将其用于CA的诊断及疗效、预后评估[22]。因此上述结果可表明，微波疗法及胸腺五肽联合干预方案，在降低CA患者GM-CSF及Lpo血清含量方面有显著优势，利于减轻炎性反应及损伤，对保证预后有积极作用。

综上所述，联合采取微波疗法及胸腺五肽治疗CA，可有效提高疾病治疗效果及性生活质量，降低疾病复发率，可能是因该方案可有效调节Th1/Th2平衡及血清GM-CSF及Lpo表达情况、改善机体免疫功能。但本研究属单中心样本研究，且样本较少，因此研究结果是否具备广泛效力仍需进一步探究证实。