血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1预测子痫前期价值

胡文峰 黄秀敏* 梁辉声

1.厦门大学附属中山医院(361004)2.复旦大学附属中山医院厦门医院

子痫前期(PE)是妊娠期常见并发症[1]。可导致肾损伤及肺水肿等并发症，同时会导致胎盘早剥及胎儿宫内窘迫，严重危害母婴生命健康[2]。发病机制尚不明确，普遍认为与母体炎症反应异常、滋养细胞侵袭异常、血管内皮细胞损伤、遗传及营养等因素密切相关[3]。近年研究指出[4]，机体中一些细胞因子在介导炎症反应、滋养细胞侵袭及血管内皮损伤方面起重要作用。血清高迁移率族蛋白(HMGB1)可介导机体产生白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等细胞因子，引起机体出现炎症反应及血管内皮损伤[5]。可溶性CD40L(sCD40L)可诱发炎症因子介导血管内皮细胞损伤[6]。胎盘生长因子(PIGF)可参与滋养细胞调节，并与胎盘形成及发育有密切关系[7]。可溶性血管生长因子受体-1(sFlt-1)属抗血管生成因子，与胎盘绒毛浸润及抑制血管形成[8]。由于PE早期诊断尚无有效方法，因此寻找能预测PE发生的相关指标对改善预后有积极意义，而HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1与PE发生密切相关。因此本研究探讨血清上述各因子在PE中的变化及与预测PE效能，为临床PE早期诊断提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019年1月-2020年12月本院产科收治的PE患者92例(PE组)临床资料，分为轻度PE组(50例)和重度PE组(42例)，同期产前检查正常孕妇50例为对照组。产妇年龄22～40岁，孕周32～36周。PE组纳入标准：符合相关指南诊断PE标准[9]；孕前身体健康，无高血压、糖尿病及重要脏器功能不全等疾病；自然受孕单胎妊娠；在本院建立妊娠档案并定期产前检查，临床资料完整。排除标准：合并妊娠期生殖系统急性疾病、妊娠期胎盘感染；合并染色体异常；合并妊娠期内分泌代谢疾病或恶性肿瘤；孕早期接触过放射线、毒物。对照组纳入标准：单胎活产妊娠；妊娠期间尿蛋白检测阴性，血压正常；产妇妊娠期无相关合并症；已在本院建立妊娠档案并定期产前检查。排除标准：合并多胎妊娠；合并妊娠期间相关疾病，如严重性贫血、糖尿病、慢性肝肾疾病等；因医学或非医学原因需要终止妊娠。本研究经本院医学伦理委员会批准，纳入孕妇均签署知情同意书。

1.2 方法

记录研究对象年龄、孕周、妊娠次数、分娩次数、妊娠期体质指数(BMI)。孕妇入组当天于静息状态下每隔8h测量收缩压(SBP)和舒张压(DBP)取3次平均值，入组当天留取24 h尿标本，采用贝克曼库尔特全自动生化分析仪测量24 h尿蛋白定量。入组第2天晨抽取空腹静脉血，采用酶联免疫法检测血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1，HMGB1试剂盒由深圳市科润达生物工程有限公司生产，sCD40L试剂盒由上海研谨生物科技有限公司生产，PIGF试剂盒上海信裕生物科技有限公司生产，sFlt-1试剂盒由上海语纯生物科技有限公司生产。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

各组年龄、孕周、孕次、产次、BMI等无差异(P>0.05)；与对照组相比，重度及轻度PE组24 h尿蛋白、SBP、DBP、MAP较高，且重度PE组高于轻度PE组(均P<0.05)。见表1。

表1 各组临床资料比较

2.2 血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1比较

与对照组相比，重度及轻度PE组血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1较高，血清PIGF水平较低，且重度PE组血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1水平高于轻度PE组(P<0.05)，PIGF水平低于轻度PE组(均P<0.05)。见表2。

表2 各组血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1水平比较

2.3 PE组血压、24 h尿蛋白与血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1关系

经Pearson相关因素分析，PE组SBP、DBP、MAP、24 h尿蛋白与血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1呈正相关，与PIGF呈负相关(均P<0.05)。见表3。

表3 PE患者血压、24 h尿蛋白与血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1关系

2.4 孕期发生PE的危险因素分析

经logistic回归分析显示，血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1水平异常是PE的危险因素(P<0.05)，而PIGF则是PE的保护性指标(P<0.05)。见表4。

表4 孕期发生PE的危险因素分析

2.5 血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1诊断PE价值

经ROC曲线分析可知，血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1联合诊断PE时曲线下面积(AUC)为0.810(95% CI：0.812～0.916)，敏感度、特异度分别为81.0%、82.1%。见表5。

表5 血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1在PE中的诊断价值

3 讨论

研究指出[10]，相关细胞因子在介导PE患者炎症反应、血管内皮损伤及胎盘功能异常方面起到重要的作用。HMGB1属促炎细胞因子，可介导多种炎症因子释放，引起NF-κB移位，导致单核巨噬细胞活化，并对HMGB1形成正性反馈使水平升高，加重机体炎症反应[11]。Yae等[12]指出，重度PE患者外周血HMGB1水平明显高于同孕期正常孕妇，提示HMGB1水平升高可能参与了PE发病机制。sCD40L属于肿瘤坏死细胞因子(TNF-a)配体，可通过活化淋巴细胞及血小板诱发免疫应答反应，大量释放炎症因子、黏附分子、组织因子，促进血栓形成及介导内皮细胞损伤[13]。PLGF属于多效细胞因子，具有趋化血管巨噬细胞及增强血管通透性的功效，同时可刺激血管内皮细胞生长、迁移，促进血管生成，在维持胎盘血供及胎儿生长发育方面起重要作用[14-15]。正常妊娠下，PLGF在胎盘滋养细胞中呈强表达，且随孕期推移逐渐升高，在妊娠28～30周时达到高峰直至分娩结束[16]。sFlt-1属络氨酸激酶活性细胞因子，能与血管内皮细胞因子(VEGF)受体结合，并通过抑制PLGF生物学活性导致血管内皮细胞损伤[17]。尽早筛查及干预可降低PE发生并有助于抑制病情进展，对改善患者预后有积极意义[18]。

本研究显示，与对照组相比，PE组血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1较高，而血清PIGF水平较低，且重度PE组变化幅度高于轻度PE组，说明血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1水平异常与PE发生密切相关。因素分析，PE组SBP、DBP、MAP、24 h尿蛋白与血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1呈正相关，与PIGF呈负相关，推断HMGB1、sCD40L、sFlt-1介导PE产生的机制可能为：引起机体大量释放炎症因子，造成胎盘组织免疫失衡导致胎盘组织缺血缺氧而引起血管灌注功能障碍从而导致胎盘血管内皮损伤，最终使患者血管小动脉痉挛而诱发PE[19-20]。

大量研究指出[21-22]，相关血清标准物在筛查及预测PE病情发生及进展方面有十分重要作用。本研究分析显示，血清HMGB1、sCD40L、sFlt-1水平异常是导致子痫前期发生的危险因素，而PIGF是发生子痫前期的保护性指标。经ROC曲线分析显示，血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1联合诊断时可获得AUC最大值，提高PE诊断准确性，为PE临床诊断及治疗提供指导。

综上所述，血清HMGB1、sCD40L、PIGF、sFlt-1与PE发生及其血压升高有密切关系，通过测定上述指标可预测PE发生，为PE早期诊断提供参考依据。但本研究仍存在一定不足，如关于上述因子间如何相互作用共同影响PE发生的作用机制尚未展开研究，需深入探讨。