葡萄糖转运蛋白在妊娠期高血压及子痫前期发病机制中的作用

李 虹 石紫云 杜 江 刘晓琴

陕西省人民医院(西安，710068)

妊娠期高血压疾病(HDP)是一类以高血压和尿蛋白为特征的疾病，属妊娠期并发症。子痫前期是HDP中重度类型表现，可导致孕产妇早产甚至死亡[1]。HDP主要病理变化表现为全身小动脉痉挛，可引起胎盘组织缺氧、缺血，影响胎儿发育[2]。葡萄糖转运蛋白1(GLUT-1)属缺氧相关因子，在肿瘤缺氧微环境中表达上调[3]。但GLUT-1在妊娠期高血压及子痫前期中的表达及发病作用鲜见相关报道。本研究探讨GLUT-1在HDP发病中的作用，为寻找HDP防治靶点提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年4月-2018年9月本院产科收治的HDP患者为HDP组。纳入标准：①孕周>20周；②收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。排除标准：①伴有严重系统性疾病；②原发性高血压；③凝血功能异常。同期产前检查正常产妇为对照组。随机数字表法将子痫前期患者分为常规治疗组和硝苯地平治疗组。本研究经本院伦理委员会批准同意，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

嘱妊娠高血压者多注意休息，定期监测母胎情况，根据情况降压治疗。①常规治疗组：补足钙与铁剂，摄入足量蔬菜与蛋白质。解痉：将25%硫酸镁(成都倍特药业有限公司)5g静脉滴注后，15g溶于500 ml生理盐水中缓慢静滴/d×2d。镇静：口服地西泮片(山东信谊制药有限公司)5mg 1～3次/d。降压：口服拉贝洛尔(大连美罗大药厂)50～200 mg，3次/d。孕周<37周预计1周内分娩者，给予地塞米松(国药集团容生制药有限公司)5 mg肌内注射，1次/12 h，共4次。母胎情况不稳定者及时终止妊娠。②硝苯地平治疗组：在常规治疗组基础上，给予口服硝苯地平控释片(拜尔医药保健有限公司)30 mg，1～2次/d，连续5 d。

1.3 观察指标

于治疗前和治疗5d后采集患者晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清GLUT、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)水平，试剂盒购自美国BD公司，M550型酶标光度仪购自美国Bio-Rad公司；邻苯三酚红钼法测定24h尿蛋白，试剂购来自英国Randox公司。记录并比较两组分娩孕周、剖宫产率、新生儿体重及围产儿死亡率。

1.4 数据分析

2 结果

2.1 一般临床资料

HDP组110例，年龄(30.8±4.4)岁(23～40)岁，孕周(31.0±3.2)周(25～36)周，其中妊娠期高血压(血压≥140/90 mmHg，无蛋白尿)22例，轻度子痫前期(血压≥140/90 mmHg，蛋白尿≥300 mg/24 h)48例，重度子痫前期(血压≥160/110 mmHg，蛋白尿≥2000 mg/24 h)40例。对照组30例，年龄(31.1±4.5)岁(24～40)岁，孕周(31.8±4.5)周(25～37)周。两组年龄、孕周比较无差异(P>0.05)。88例子痫前期患者中，常规治疗组44例，年龄(31.2±3.4)岁(26～38)岁，孕周(31.2±3.7)周(25～36)周，轻度子痫前期25例，重度子痫前期19例；硝苯地平治疗组44例，年龄(31.0±4.7)岁(24～40)周，孕周(31.1±3.4)周(25～35)周，轻度子痫前期23例，重度子痫前期21例。两组无差异(P>0.05)。

2.2 血清GLUT-1与MMP-2水平

各组GLUT-1和MMP-2水平，对照组>妊娠期高血压组>轻度子痫前期组>重度子痫前期组(P<0.05)。见表1。

表1 各组血清GLUT-1、MMP-2水平比较

2.3 血清GLUT-1与MMP-2水平关系

经Pearson相关性分析，血清GLUT-1与MMP-2水平呈正相关(r=0.583,P<0.05)。

2.4 HDP患者治疗前后血清GLUT-1、MMP-2水平及尿蛋白变化

治疗前，HDP组不同治疗组血清GLUT-1、MMP-2水平及24 h尿蛋白比较无差异(P>0.05)；治疗后，硝苯地平治疗组血清GLUT-1、MMP-2水平均高于常规治疗组，24 h尿蛋白低于常规治疗组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清指标及尿蛋白比较

2.5 HDP患者母婴结局

硝苯地平治疗组分娩孕周长于常规治疗组，新生儿体重高于常规治疗组(P均<0.05)。见表3。

表3 HDP患者不同治疗组母婴结局比较

3 讨论

HDP的发生与多种因素相关，如遗传、营养、免疫调节功能异常、血管内皮损伤及滋养细胞侵袭异常等。HDP患者滋养细胞侵袭异常表现为滋养细胞侵袭力下降，侵入螺旋小动脉不全，从而影响“血管重铸”，螺旋动脉异常狭窄而使胎盘缺氧，释放多种胎盘因子引起氧化应激等反应，最终发生血管痉挛，而血管痉挛进一步加重相关细胞组织缺氧状态，使病情恶化[4-6]。

GLUT-1是一种以易化方式扩散的葡萄糖转运体，主要表达于人体胎盘、血脑屏障、红细胞等能量需求高的组织或细胞中，当组织或细胞缺氧时，GLUT-1表达会产生一定变化[7]。有报道指出，GLUT-1在脑组织缺氧缺血短期内表达上调，而缺氧缺血后72 h及1周与正常组比较均较低[8]。提示GLUT-1在组织缺氧时会代偿性升高，但代偿时间不长，无法阻止缺氧所致损伤。另外，有研究发现GLUT-1可促进癌细胞侵袭能力，考虑与GLUT-1上调MMP-2有关[9]。由于HDP会使胎盘组织处于缺氧状态，且滋养细胞侵袭力不足是HDP发生的主要机制之一。本研究发现，正常组、妊娠期高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组间GLUT-1和MMP-2水平依次降低，且血清GLUT-1水平与血清MMP-2水平呈正相关。提示GLUT-1在HDP患者中表达下调，且与HDP疾病进展有关，而其促进HDP疾病发展的机制可能与下调MMP-2有关。MMP-2属于MMP家族，可将细胞外基质中各种蛋白成分降解，利于滋养细胞侵入母体子宫内膜[10]，GLUT-1可能通过影响MMP-2表达而降低滋养细胞侵入能力，从而导致HDP发生发展。

硝苯地平属于Ca离子拮抗剂，对心肌细胞Ca离子跨膜转运有选择性地抑制，减少心肌耗氧量，起到保护心肌的作用。同时硝苯地平可抑制血管收缩、支气管及子宫平滑肌收缩，从而使全身血管扩张，血压降低[11-12]。本研究给予硝苯地平治疗后，观察组血清GLUT-1与MMP-2水平高于常规治疗组，24 h尿蛋白低于常规治疗组，说明硝苯地平可有效减少尿蛋白，并可调控GLUT-1、MMP-2表达，但具体调控机制还需进一步探索。硝苯地平治疗后，分娩孕周延长，新生儿体重增加，这与硝苯地平通过抑制Ca离子内流，使细胞内Ca离子浓度降低，平滑肌细胞收缩活动终止，从而抑制宫缩有关[13-14]。而GLUT-1水平升高可促进“血管重铸”，提供胎儿营养供应，促进胎儿生长[15]。本研究由于条件限制，未检测胎盘组织中GLUT-1、MMP-2表达情况，血清GLUT-1、MMP-2水平变化不能完全反应胎盘组织实际情况，这是本研究不足之处，也是进一步探索方向。

综上所述，HDP患者GLUT-1水平异常降低，并可通过下调MMP-2表达影响滋养细胞入侵能力，从而加重HDP疾病程度。硝苯地平可有效提高GLUT-1水平，减少尿蛋白，延长孕周，增加新生儿体重。