妊娠期糖尿病患者孕早期血清ficolin-3、ADP、PAPP-A表达与糖脂代谢以及预测母婴结局价值

章 琳 周晓辉 葛 欣 张 哲

1.宁波市医疗中心李惠利医院(315010)；2.宁波市中医院；3.宁波市第一医院

妊娠期糖尿病发生机制复杂，有学者认为可能与妊娠期胰岛素分泌不足出现胰岛素抵抗、对胰岛素敏感度降低或与胰岛素结合存在障碍或受体集合后信号转导出现障碍等有关，也有学者主张其与胰岛素基因缺陷相关[1]。一般情况下，大部分GDM患者分娩后血清糖代谢指标可恢复正常，少部分GDM患者将会发展为2型糖尿病。GDM的发生与糖脂代谢联系密切，但通常在妊娠24～28周方能鉴别诊断，此时可能已错过早期干预最佳时机，因此提高妊娠早期GDM诊断有效率和准确率有重要意义。纤维凝胶蛋白-3(ficolin-3)可通过凝集素途径激活机体补体系统，对GDM糖代谢产生影响[2]。血清脂联素(APN)是机体维持血糖和脂质代谢稳定的重要因子，对监测胰岛内β细胞功能和胰岛素抵抗有重要意义[3]。妊娠相关蛋白-A(PAPP-A)主要由胎盘合体滋养细胞分泌产生，在孕早期血清中检测发现，其异常表达与许多不良妊娠并发症和妊娠结局相关[4]。目前关于三者对GDM疾病的诊断价值已有研究报道，但其表达水平与糖脂代谢关系及对母婴结局的预测价值研究较少。本文探讨GDM患者血清ficolin-3、ADP、PAPP-A表达与糖脂代谢的关系及对母婴结局的预测价值，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性纳入2019年5月-2021年5月本院收治的GDM患者112例(GDM组)，产前检查健康孕妇103例(对照组)。纳入标准：①符合妊娠期糖尿病相关诊断标准[5]；②无其他产科并发症；③未服用影响糖脂代谢的相关药物；④单胎；⑤患者及其家属均充分知情且签署知情同意书；⑥临床资料完整。排除标准：①存在先天性凝血功能紊乱；②合并肝、肾功能不全；③合并严重免疫功能障碍；④合并卵巢恶性肿瘤；⑤合并心脑血管疾病；⑥无法配合本次研究样品采集。本方案通过院伦理委员会批准。

1.2 干预方法

观察组收治入院后，按照《妊娠期糖尿病指南(2019)》[6]进行治疗，并在就诊时及分娩后检测患者血清ficolin-3、ADP、PAPP-A水平及糖脂代谢指标。由本研究责任医师通过急诊电子病历系统采集患者临床信息，并由另一名医生进行核实。

1.3 观察指标

1.3.1血清指标所有患者入院时及分娩后，均采集肘静脉血，酶联免疫法(ELISA)检测ficolin-3、ADP、PAPP-A水平。ficolin-3试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司，ADP检测试剂盒由美国Epitope Aiagnostics公司提供，PAPP-A试剂盒购自英国Abcam公司。检测操作均严格按照使用说明书执行。

1.3.2糖脂代谢指标应用血糖仪测定空腹血糖(FBG)；采用固相竞争化学发光酶联免疫法检测空腹胰岛素(FINS)；采用全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。稳态模型评估法胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.4预测价值评价

收集相关信息通过Pearson分析ficolin-3、ADP及PAPP-A水平与糖脂代谢指标之间的相关性，logstic回归分析患者发生不良结局风险因素，应用受试者工作曲线(ROC)下面积(AUC)评价3项指标预测母婴不良结局价值，当AUC<0.5无预测价值，0.5～0.7预测准确性低，0.7～0.9预测准确性较好，AUC>0.9预测准确性最高。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料

两组一般资料无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清指标水平比较

GDM组血清Ficolin-3、PAPP-A水平高于对照组，ADP水平低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组血清指标水平比较

2.3 两组糖脂代谢指标水平比较

GDM组FBG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C水平均高于对照组，HDL-C水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组糖脂代谢指标比较

糖脂代谢指标 GDM组(n=112)对照组(n=103)tPTC(mmol/L)5.68±2.025.18±1.771.9230.056HDL C(mmol/L)1.76±0.281.99±0.365.2520.000LDL C(mmol/L)2.61±0.452.37±0.344.3830.000

2.4 各指标相关性分析

GDM患者血清Ficolin-3水平与HDL-C水平呈负相关(r=-0.518，P<0.001)；ADP水平与FBG、FINS、HOMA-IR指标呈负相关(r=-0.413，-0.307，-0.613，P<0.05)；PAPP-A与FINS呈正相关(r=0.204，P<0.05)，与HDL-C呈负相关(r=-0.412，P<0.05)。

2.5 GDM组不同母婴结局者激素水平比较

GDM组中，与足月正常分娩者比较，发生前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产及早产者血清中Ficolin-3、PAPP-A水平升高，ADP水平降低(P<0.05)；新生儿发生胎儿窘迫、巨大儿、胎膜早破、低出生体重、新生儿低血糖、新生儿窒息者血清Ficolin-3、PAPP-A水平更高，ADP水平更低(P<0.05)。见表4。

表4 GDM组不同妊娠结局产妇激素水平比较

2.6 GDM患者发生不良结局因素分析

logistic多元回归分析显示，高水平FBG、FINS、Ficolin-3、PAPP-A及低水平ADP均是糖尿病妊娠患者发生不良结局的独立危险因素。见表5。

表5 GDM患者发生不良结局的多因素分析

2.7 ROC曲线分析

ROC曲线分析PAPP-A、Ficolin-3、ADP对母婴结局的预测价值，PAPP-A AUC为O.858(95%CI：0.749～0.967)；Ficolin-3 AUC为0.790(95%CI：0.658～0.922)；ADP指标检测AUC为0.701,(95%CI：0.544～0.858)。预测价值：PAPP-A>Ficolin-3>ADP。

3 讨论

目前关于GDM发病机制报道较多，发病病理学基础为胰岛素抵抗(IR)和代谢功能失常。妊娠女性发生一系列生理变化。有研究表明，妊娠早期孕妇体内孕激素、雌激素、皮质醇等表达增加，参与和介导机体发生IR继而引发GDM。学者周晓莉等[7]研究显示，由脂肪细胞产生的多种细胞因子均与GMD的发生发展存在密切联系。在妊娠早期，母体为适应胎儿的生长需求，其糖脂代谢可发生变化，学者李瑞等[8]发现，正常孕妇TG、TC水平随孕周增加出现升高趋势；王玮等[9]指出，GDM孕妇血清中TC、TG、LDL-C水平较正常孕妇偏高，HDL-C水平偏低。本文研究结果显示，GDM组FBG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C等水平均高于正常组，HDL-C水平较正常组偏低。与上述研究结论基本一致。

Ficolin参与识别机体各种微生物，对机体补体系统有着激活作用。ficolin-3是一类糖类识别因子，在GDM血清水平较其他ficolin类因子显著。GDM存在补体系统激活，其中甘聚糖凝集素途径是机体补体激活的重要途径，而ficolin-3在甘露聚糖凝集激活途径中发挥重要作用[10]。本研究显示，GDM组血清Ficolin-3水平高于对照组且与HDL-C水平呈负相关。此外，GDM组发生前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产及早产者血清Ficolin-3、PAPP-A水平均高于足月正常分娩者，发生胎儿窘迫、巨大儿、胎膜早破、低出生体重、新生儿低血糖、新生儿窒息者血清Ficolin-3水平更高，推断ficolin-3水平与不良妊娠结局发生有关，可能有一定预测价值；回归分析也显示Ficolin-3是糖尿病妊娠患者发生不良结局的危险因素之一。

ADP是目前发现的唯一一种脂肪容量增大时分泌水平降低的白色脂肪组织蛋白产物。作为可增加糖异生的脂肪因子，不仅有促进游离脂肪酸的氧化作用，对机体摄取和利用葡萄糖也有一定促进效果，还可增强机体对胰岛素灵敏性，临床常作为监测胰岛内β细胞功能和胰岛素抵抗的重要参考指标[11]。本文结果显示，GDM组ADP水平低于对照组，说明ADP水平下降与GDM发生有关。有研究显示[12]，当ADP水平<6.3mg/L时，孕妇发展为GDM的风险提升4.6倍，机体内ADP水平随妊娠时间延长表现为持续性降低，是GDM发病的独立预测因子。本文分析显示，ADP水平与FBG呈负相关，与FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL-C、LDL-C呈正相关，表明ADP水平下降与胰岛素抵抗相关。此外，GDM组发生前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产及早产者，以及发生胎儿窘迫、巨大儿、胎膜早破、低出生体重、新生儿低血糖、新生儿窒息者血清ADP水平更低，表明ADP与妊娠不良结局有关；因素分析显示，低ADP水平是糖尿病妊娠患者发生不良结局的独立危险因素。这与学者周春兰[13]的研究结论基本一致。

PAPP-A功能丧失，可诱导平滑肌细胞分裂、转移，致使机体血糖水平升高，进而糖脂代谢异常。研究表明[14]PAPP-A主要通过增加胰岛素样生长因子(IGF-1)的生物利用度，促进葡萄糖和氨基酸进入胎盘。考虑PAPP-A与GDM的发病机制为PAPP-A可通过降解胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)，使自身与IGF-1结合度降低，血清游离IGF-1水平升高。由此推断血清低水平的PAPP-A与孕妇发生IR密切相关，继而导致GDM的发生发展。本文结果显示，GDM组血清PAPP-A水平高于对照组，且水平与FINS呈正相关，与HDL-C呈负相关，且GDM组发生前置胎盘、胎盘早剥、剖宫产、早产，以及发生胎儿窘迫、巨大儿、胎膜早破、低出生体重、新生儿低血糖、新生儿窒息者血清PAPP-A水平均高于足月正常分娩；多因素分析，PAPP-A水平是影响不良妊娠结局发生的独立危险因素。Xiao DI[15]研究指出，PAPP-A联合孕妇危险因素检查未能提高预测GDM的能力，即PAPP-A是GDM发生的独立危险因素。

通过ROC曲线分析，Ficolin-3、PAPP-A、ADP预测GDM的AUC分别为0.790、0.858、0.701，预测价值PAPP-A>Ficolin-3>ADP。周松兰等[16]指出，妊娠早期GDM孕妇血清ficolin-3水平存在异常表达，且与糖脂代谢指标相关，对GDM有一定预测价值；学者马艳飞[17]指出，PAPP-A与GDM的发病相关，ROC曲线AUC为0.739，对GDM有一定预测价值。杨欢等[18]认为GDM孕妇妊娠结局与孕晚期血清ADP水平关系密切，提高血清ADP水平能够可有效改善妊娠结局。

综上所述，GDM患者在妊娠早期及妊娠晚期血清ficolin-3、ADP、PAPP-A水平均出现一定程度异常改变，表现为血清ficolin-3、PAPP-A水平升高，ADP水平下降，可为临床孕早期预防GDM的发生，孕晚期改善母婴结局提供参考依据。但本研究样本量较小，且未对3项指标间相关性深入分析，有待后期完善加以证实结论。