8例缓解期高滴度血清抗体的天疱疮患者临床分析

金欣星，李思哲，左亚刚，晋红中

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科 协和医学转化中心 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，北京 100730

天疱疮是一种严重的自身免疫性大疱性皮肤病，表现为松弛性的皮肤和/或黏膜表面的大疱、糜烂，组织学上可见到棘层松解、表皮内大疱。其发病机制是患者产生针对表皮细胞间黏附因子的自身抗体，即抗桥粒芯蛋白(desmoglein，Dsg)抗体，主要针对Dsg- 1和Dsg- 3[1- 2]。有报道抗Dsg- 1和Dsg- 3抗体滴度与天疱疮患者病情严重程度相关，且会随着病情控制而下降至正常水平，在病情复发时又急剧升高，故临床常使用酶联免疫吸附测定法测定该自身抗体水平来鉴别天疱疮类型、监测患者病情、调整用药和预测复发[3- 7]。但也有研究显示，在个别患者中，抗Dsg- 1和Dsg- 3抗体水平并不完全与病情平行，在病情缓解期其抗体仍然为阳性[7- 8]。本研究分析2013年1月至2020年9月在本院皮肤科诊治的134例天疱疮患者中在病情长期稳定状态下抗体水平持续高滴度的8例天疱疮患者临床资料，为临床诊治此类患者提供参考。

资料和方法

资料收集2013年1月至2020年9月本院皮肤科诊治并获得随访的134例天疱疮患者临床资料。

纳入标准(1)符合天疱疮的诊断标准：临床表现为松弛性水疱、尼氏征阳性；病理表现为表皮内水疱形成，可见棘层松解细胞；直接免疫荧光检查表现为表皮细胞间IgG或C3沉积；间接免疫荧光示患者血清中存在抗表皮细胞间抗体或抗Dsg- 1/3抗体阳性；符合上述4条可确诊天疱疮[9]。(2)缓解期血清抗Dsg抗体水平(酶联免疫吸附测定法测定)≥150 U/ml或较初始治疗时下降≤20%(以最大检测上限150 U/ml计算)。

排除标准(1)缓解期<1年；(2)临床缓解期服用糖皮质激素剂量>10 mg/d泼尼松当量。

方法收集符合条件的天疱疮患者，整理并分析其临床资料，主要包括患者一般资料、临床表现、组织病理、免疫荧光、桥粒芯蛋白抗体检测结果、治疗方法、预后等。

结 果

一般情况符合入选标准的患者共8例，男女比为3∶5，年龄44～77岁，平均年龄(60±12)岁，6例为寻常型，红斑型及疱疹样天疱疮各1例，天疱疮病程24～85个月，平均(54±24)个月。8例天疱疮患者中，皮肤和黏膜同时受累者为5例，皮损仅累及皮肤者2例(其中1例有双侧角膜上皮受累)，仅黏膜受累者1例。8例患者临床缓解的持续时间为18～70个月(表1)。

间接免疫荧光除患者1仅完成缓解期的间接免疫荧光检测外，其余患者均完成了首诊(活动期)和缓解期的间接免疫荧光检测。首诊时有5例患者的滴度为1∶1280，1∶640和阴性各1例。缓解期8例患者的滴度介于1∶20～1∶1280，其中1例患者(患者2)滴度未见下降，1例(患者8)由阴性转为1∶40，余下5例较首诊时滴度均有下降(表1)。

抗Dsg- 1、Dsg- 3抗体8例患者首诊时抗Dsg- 1抗体阳性和抗Dsg- 3抗体阳性者各为7例，其中2例患者(患者1和5)分别在病情缓解后19和21个月抗Dsg- 1抗体仍呈现高滴度状态，5例患者(患者2～4和患者6、7)在病情缓解的18～70个月抗Dsg- 3抗体持续保持高滴度水平，还有1例患者(患者8)两种抗体均呈高滴度，以抗Dsg- 1抗体更为明显(表1、图1)。

合并症5例患者合并其他基础疾病，分别为消化性溃疡、带状疱疹、特发性血小板减少性紫癜、慢性鼻炎各1例，同时合并重症肌无力及系统性红斑狼疮者1例(表1)。

治疗方案8例患者均系统性应用糖皮质激素，有效控制剂量为20～80 mg泼尼松当量，其中1例(患者2)需同时每日服用2次沙利度胺25 mg，每周1次甲氨蝶呤10 mg，另有1例患者(患者6)需同时隔日服用1次复方环磷酰胺200 mg以控制病情。病情得到控制后，8例患者的服用药物均逐步减量，缓解期使用的维持治疗方案均有口服糖皮质激素，剂量为2.5～10 mg泼尼松当量，其中1例患者(患者1)仍在同时每周服用1次甲氨蝶呤5 mg，另有1例(患者2)则同时每天服用2次沙利度胺50 mg(表1)。

随访8例患者随访时长为21～85个月，临床持续缓解时间18～70个月。其中仅1例患者(患者8)在19个月的缓解期后出现复发，余患者目前仍处于临床缓解状态(表1)。

临床缓解：患者临床症状控制后持续缓解的时间；图中部分高于150 U/ml的患者抗体水平未能获得确切滴度，均以151 U/ml标注，其中患者1抗Dsg- 3抗体水平始终为阴性，患者6和7抗Dsg- 1抗体水平始终为阴性

讨 论

本研究回顾性分析2013年1月至2020年9月本院收治、经过正规治疗的134例患者。其中多数患者病情控制后抗体滴度均下降至正常或较低水平，但有8例患者出现致病抗体持续高滴度状态，这类现象临床罕见。如何评估这些患者的转归、如何进行激素减量给临床医生带来很大挑战。天疱疮抗体(抗Dsg- 1和Dsg- 3抗体)在天疱疮患者的诊断和治疗随访中发挥至关重要的作用，可作为天疱疮诊断标准之一[9]。随着患者病情的好转，抗体滴度可逐渐下降，病情复发时升高，故这些抗体可用作病情严重程度评估指标。文献回顾发现既往曾有一些天疱疮患者病情缓解而抗体检测结果为阳性(>20 U/ml)的病例报道[8，10- 11]；抗体呈现更高水平(>100 U/ml)的多为个例报道，且患者临床缓解期多不足1年。如Kamiya等[12]报道4例病情稳定但抗体水平较高的寻常型天疱疮患者，其中仅3例高于100 U/ml水平，但其临床缓解期均为半年左右，无更长期的随访结果。同样，Russo等[8]报道10例缓解期达6个月且抗体滴度高于100 U/ml的寻常型天疱疮患者。但符合本研究条件，即患者临床长期缓解(>1年)、仅使用维持治疗剂量药物[13]、抗体呈高滴度(≥150 U/ml或较初始治疗时下降≤20%)的报道十分少见，仅查阅到Inaoki等[14]报道了分别缓解3年和7年的2例天疱疮患者，其抗体水平持续≥150 U/ml；国内李锁等[7]收集了3年诊治过的111例天疱疮患者也仅发现4例患者有前述现象。但也正是这样的病例更能证明部分天疱疮患者在临床缓解期抗体水平与病情不相平行，而患者抗体水平持续高滴度将给临床治疗带来很大挑战。

有报道抗Dsg- 1抗体持续高滴度预示皮肤容易复发，而抗Dsg- 3抗体持续高滴度并不预示黏膜复发[13，15]。本研究6例患者(1例疱疹样天疱疮、5例寻常型天疱疮)出现持续性高滴度抗Dsg- 3抗体，患者黏膜并未复发，与既往研究结果相一致。但3例患者(1例红斑型天疱疮、2例寻常型天疱疮)出现抗Dsg- 1抗体持续高滴度，其中1例寻常型天疱疮患者(患者8)出现复发。由此可见，寻常型天疱疮患者出现抗Dsg- 1抗体持续高滴度时复发的概率明显高于抗Dsg- 3抗体，与文献报道相同。本研究有1例疱疹样天疱疮和1例红斑型天疱疮，此二型患者理应具有较高的抗Dsg- 1抗体水平，但疱疹样天疱疮患者首诊时血清中也出现了较高的抗Dsg- 3抗体，且在缓解期抗Dsg- 3抗体持续高水平，而抗Dsg- 1抗体降至阴性。另一红斑型天疱疮患者在疾病初期和治疗后的缓解期抗Dsg- 1抗体持续高水平。这提示在该二型患者中抗Dsg- 1和Dsg- 3抗体致病作用有可能不同，其具体机制有待进一步研究。

天疱疮的一线治疗为系统性应用糖皮质激素，治疗目标是减少患者复发的同时尽量减少药物带来的不良反应，因此激素剂量的调整十分关键[9]。而上述8例患者在长期无临床症状的同时，用于监测病情活动度的血清抗体却远高于正常水平，这使其诊治过程中的激素减量变得十分困难。关于不同的治疗方案是否会对天疱疮患者的抗体水平下降有所影响，目前相关报道较少。而本研究中的8例患者使用的也是指南[9]推荐的常规治疗方案，与其他缓解期抗体水平正常下降的患者并未有所不同，故暂不认为治疗方案的不同会导致天疱疮患者缓解期呈现高滴度的抗体水平。同理，临床工作中诊治抗Dsg- 1抗体持续高水平的天疱疮患者时，激素减量应适当放缓，防止疾病复发，而对抗Dsg- 3抗体持续不下降者可考虑按本病的专家建议正常减量[9]。

国内也曾有报道天疱疮患者稳定期出现高滴度抗Dsg抗体，其抗体变化规律为先随疾病控制下降至阴性，后在随访中又逐步升高，且在病情稳定的情况下长期保持高滴度的状态[7，10]。本研究仅患者1呈现出同样的抗体水平变化规律，而患者3和患者6抗体持续高于150 U/ml，余5例患者的抗体水平在治疗初期出现过小幅度波动，但持续高于100 U/ml。国外亦有天疱疮患者病情稳定而抗体水平呈现高滴度的报道[8，11- 12，14]。目前认为患者病情稳定但抗体滴度高的可能原因是血清中主要存在的并非致病性IgG4亚型抗体，或存在的抗体仅能结合Dsg的非致病表位[16- 18]。与此同时，有研究者提出了仅能结合Dsg钙依赖表位的抗体“构象值”的概念，认为其与患者疾病活动度相关性较临床目前使用的“常规值”更好[12，19]。但也有研究者认为这两者与疾病活动度的相关性并无差别，测定抗体的“构象值”无额外意义[4，20- 22]。

本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心的回顾性研究，由于该现象临床罕见，最终只纳入了8例符合条件的天疱疮患者，样本例数较少。其次，由于目前临床使用的抗Dsg抗体检测方法的限制，部分患者的检测结果只能以大于150 U/ml的方式呈现，无法知晓患者临床病情波动时自身抗体水平前后变化的程度。部分患者病情控制后数年内检测抗体水平持续>150 U/ml，但这并不能表明其抗体水平在治疗前后未发生变化。

综上，由于天疱疮的罕见性，目前既有研究[4，12，19- 22]纳入的患者数量均较少，且部分研究结论互相矛盾、尚存争议，故稳定期患者血清中存在高滴度抗体的机制仍有待进一步研究。但正如其他报道中高抗体滴度的临床缓解天疱疮患者，如何确定本研究8例患者血清中真实的致病抗体水平，及时调整糖皮质激素用量、减少药物不良反应，对患者本人十分重要。根据以往研究，对于此类患者需要对样本进行更大倍数的稀释，才能得出最终确切数据。提醒广大皮肤科医生对于此类患者要密切随访，以便对其预后进行科学判断。本研究亦希望借由上述8例特殊的天疱疮患者资料为临床诊治提供参考。