补肾调经汤对多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗肾虚痰阻证患者糖脂代谢和子宫内膜容受性的影响

赵维青，李长忠

(1. 山东中医药大学，山东 济南 250013；2. 山东省立医院，山东 济南 250021)

多囊卵巢综合征(PCOS)以雄激素水平异常增高、稀发排卵甚至持续排卵障碍及卵巢多囊样形态改变为主要特征，临床表现为痤疮、多毛、肥胖、月经紊乱、不孕等，病情若得不到遏制，易诱发2型糖尿病、高血脂症、子宫内膜癌、心血管疾病、乳腺癌等严重并发症[1-2]。临床研究证实，50%～70%的PCOS患者伴有不同程度的胰岛素抵抗(IR)，IR是启动PCOS病情发展的始动因素，也是导致PCOS患者排卵障碍和雄激素水平过高的关键因素[3-4]。目前西医对PCOS伴IR的治疗以缓解病情和预防并发症发生为主，治疗措施有对抗雄激素、重建月经周期、诱导排卵、纠正IR等。中医药历经数千年发展，对妇科疾病的治疗积累了丰富的经验，用于治疗PCOS可取得独特的疗效。但既往中西医对PCOS伴IR的治疗研究多集中在调节糖脂代谢紊乱及内分泌激素水平方面，而对子宫内膜容受性的研究较少。近年来有研究表明，PCOS伴IR能够通过多种分子机制影响患者的子宫内膜容受性，进而导致早期胚胎丢失，影响妊娠结局[5]。因此本研究尝试采用具有补肾活血、健脾化痰功效的补肾调经汤用于肾虚痰阻型PCOS伴IR患者，观察其对患者子宫内膜容受性的影响，以期为临床改善该类患者临床预后提供更多的方法借鉴。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月—2019年2月山东省立医院收治的90例PCOS伴IR患者，西医诊断参照《多囊卵巢综合征诊断标准和诊疗指南介绍》[6]对PCOS的规定以及《胰岛素抵抗的临床测定法和评价》[7]对IR的规定；中医诊断标准参照《实用中医妇科学》[8]，辨证为肾虚痰阻证：症见腰骶酸涩疼痛，形体肥胖，头晕耳鸣，畏寒，胸闷，失眠，经行泄泻，精神萎靡，痤疮，白带多，色白或黄，质地黏稠，舌质淡，舌边有齿痕，舌苔腻，脉沉滑；患者年龄20～40岁，雄激素水平明显高于正常值，超声检测提示卵巢多囊样改变，近3个月未使用激素类药物和避孕药物。排除合并肾上腺、甲状腺、垂体等内分泌器官功能紊乱者，合并子宫及其附件肿瘤疾病者，合并生殖器器质性疾病者，合并心血管病变、肝肾功能衰竭、造血系统病变及精神病者，对本研究用药成分过敏者。患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审核通过。将入组患者随机分为2组：观察组45例，年龄21～38(28.9±4.5)岁；病程1～5(2.1±0.7)年；体质指数22～31(25.5±2.2)kg/m2；生育次数0～2(0.63±0.11)次。对照组45例，年龄21～39(28.8±4.3)岁；病程1～4.8(2.0±0.6)年；体质指数23～30(26.1±2.4)kg/m2；生育次数0～2(0.65±0.13)次。2组患者年龄、病程、体质量指数、生育次数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予以下西医治疗：①屈螺酮炔雌醇片(Bayer Vital GmbH，国药准字H20130393，规格：21s)，自月经周期第5天开始遵照包装标识的顺序用药，每日1片，连续用药21 d，到下个月经周期第5天开始第二轮治疗；②盐酸二甲双胍片(成都川力制药有限公司，国药准字H51022588，规格：0.25 g)，初始用量为每次0.25 g，用餐时服用，每日2次，用药1周后每次口服剂量调整为0.5 g，每日3次，经期不停药；③血脂异常者给予普伐他汀钠片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20033215，规格：20 mg)治疗，40 mg/d，睡前顿服。观察组在以上治疗基础上，于月经周期结束后第1天给予自拟补肾调经汤治疗。组方：熟地黄30 g，续断、桑寄生各20 g，山茱萸、杜仲、苍术、茯苓、姜半夏、枳壳、陈皮、香附、当归、化橘红、白芍、川芎、川牛膝各10 g，炙甘草、肉桂各6 g。水煎，每日1剂(200 mL)，早晚与西药间隔30 min以上温服，以1个月经周期为1个疗程。2组均治疗3个月经周期后评估疗效，治疗期间注意避孕，合理饮食，作息规律，加强锻炼。

1.3观察指标 ①糖代谢指标：检测患者治疗前后空腹血糖(FPG)和空腹胰岛素(FINS)水平，并采用公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，公式为HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。②脂代谢指标：使用全自动血生化仪检测患者治疗前后血脂代谢指标水平，主要包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。③子宫内膜容受性：使用彩色多普勒超声检测患者治疗前后排卵后第6～8天子宫内膜厚度及子宫血流灌注状况，其中子宫血流灌注状况通过子宫螺旋动脉搏动指数和子宫螺旋动脉阻力指数评估。④临床疗效：参照《中华妇产科学》[9]拟定的疗效标准评定临床疗效。痊愈：治疗后，患者临床症状完全消失，月经周期、糖脂代谢指标及HOMA-IR均恢复到正常范围，中医症状疗效指数高于95%；显效：治疗后，患者临床症状大部分消失，月经周期基本正常，糖脂代谢均接近正常，HOMA-IR显著降低，但仍高于正常值，中医症状疗效指数>70%～95%；有效：治疗后，患者临床症状得到一定缓解，治疗后连续3个月经周期内来潮 1 次，糖脂代谢得到一定改善，HOMA-IR显著降低，但仍高于正常值，中医症状疗效指数30%～70%；无效：治疗后，患者临床症状未得到任何缓解，治疗后连续3个月经周期未有来潮，糖脂代谢指标和HOMA-IR未得到任何改善，中医症状疗效指数不足30%。中医症状疗效指数= (治疗前中医症状总积分-治疗后中医症状总积分)/治疗前中医症状总积分×100%。总有效=痊愈+显效+有效。⑤药物安全性：观察2组患者治疗期间不良反应。

1.4统计学方法 采用统计软件SPSS 22.0处理数据。计数资料用例(%)表示，差异比较行2检验；定量资料以均数±标准差表示，数据符合正态分布且方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者治疗前后糖代谢指标比较 2组治疗前FPG、FINS、HOMA-IR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组FPG、FINS、HOMA-IR均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗肾虚痰阻证患者治疗前后糖代谢指标比较

2.22组PCOS伴IR患者治疗前后脂代谢指标比较 治疗前2组TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组TC、TG、LDL-C水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)；2组HDL-C水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组PCOS伴IR患者治疗前后子宫内膜容受性比较 治疗前2组子宫内膜厚度、子宫螺旋动脉搏动指数、子宫螺旋动脉阻力指数比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后，2组子宫内膜厚度均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P均<0.05)；2组子宫螺旋动脉搏动指数和子宫螺旋动脉阻力指数均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗肾虚痰阻证患者治疗前后脂代谢指标比较

表3 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗肾虚痰阻证患者治疗前后子宫内膜容受性比较

2.42组PCOS伴IR患者临床疗效比较 治疗后，观察组治疗总有效率为91.1%，对照组为71.1%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗肾虚痰阻证患者治疗3个月经周期后临床疗效比较 例(%)

2.52组安全性比较 治疗期间，对照组和观察组分别有3例和2例出现轻微恶心、腹泻，停药后症状自行消失。2组均未出现低血糖、水肿、全身过敏等严重不良反应，治疗前后血常规、尿常规、大便常规及肝肾功能均未发生异常变化。

3 讨 论

PCOS是导致育龄女性不孕的重要原因，病因主要与内分泌代谢紊乱和下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调有关[10]。下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调后，下丘脑分泌和释放促性腺激素的周期性规律遭到破坏，卵泡发育不成熟，形成囊状卵泡。IR是指胰岛素对葡萄糖摄取及利用的有效率降低，机体为维持血糖水平稳定而代偿性的分泌大量胰岛素而形成的高胰岛素血症。研究证实，PCOS患者大多伴有糖耐量异常和不同程度的高胰岛素血症，这种现象与IR存在密切相关的联系，且IR是导致PCOS患者排卵障碍的间接性因素[11]。另外，IR不仅能够导致PCOS患者糖代谢和脂代谢紊乱，还会通过影响子宫内环境尤其是子宫内膜容受性而影响妊娠结局，是引起妊娠早期胚胎丢失的重要病理环节。因此，积极治疗IR对改善PCOS患者预后具有重要的价值。

屈螺酮炔雌醇片是一种新型短效的避孕药，其主要成分-人工合成孕激素活性非常接近天然孕酮，能够有效抑制雄激素过度表达，并能有效调节FSH、LH等性激素表达，因而对PCOS具有较好的治疗作用。盐酸二甲双胍是目前西医治疗IR的一线药物，能够通过抑制肝糖原合成和糖异生，提高靶器官对胰岛素的敏感度，促进外周组织对葡萄糖的摄取率与利用率；同时二甲双胍还能对抗肾上腺、卵泡间质及卵泡膜细胞释放雄激素，减轻高雄激素血症病情，改善PCOS伴IR患者的排卵功能，减少流产和妊娠期糖尿病的发生，但单纯采用西药治疗并不能从根本上解决问题。

PCOS伴IR归属中医“癥瘕”“闭经”“不孕”范畴。本病主要是因肾-天癸-冲任-胞宫轴功能失调所致，肾虚在其中发挥先导作用。肾为一身阴阳之根本，主生殖，女子胎孕和月经皆与肾密切相关。肾阴充盈，脏腑得以濡养方能维持正常功能，胞宫藏泻有度，经血生化有源，月经如期而至；若肾阳亏虚，肾精不足，则会导致气血亏虚，冲任气血不足，胞宫藏泻失度，表现为月经失调、闭经、不孕等症。另外，多脏腑功能失调在PCOS伴IR的发生过程中发挥关键作用。脾胃为后天之根本，主运化水谷并将其转化为精微物质之职，为全身气血生化之源，关乎月经形成。若脾气健运，气血生成有源，则血旺经调；若脾失健运，气血生化不足，则经量减少甚至闭经，胞宫失于濡养，引发不孕。且脾主运化水湿之职，脾虚会引起津液输布失常，水液聚湿成痰，阻滞胞宫气机，冲任气血运行不畅，痰瘀互结，形成癥瘕，加重病情。肝为娇脏，藏血，主疏泄，是女子月经和孕育的枢纽。肝血充盈，疏泄有度，则月经周期规律；若肝血亏虚，冲任无以下注，血海空虚，则会导致经量减少。同时肝喜调达，恶抑郁，若肝气郁结，情志失调，循经上行而犯肺金，导致肺气郁闭，蒸腾颜面而表现为痤疮、毛发增多等症。可见，本病病位在胞宫和冲任，涉及肾、脾和肝脏，痰湿、血瘀既为病理产物，又为致病因素，发病关键为肾气亏虚，痰湿阻滞胞宫和冲任，治宜补肾调冲、祛湿化痰、活血调经。本研究所用补肾调经汤中，熟地黄、续断、桑寄生、山茱萸、杜仲共为君药，熟地黄补肝益肾、滋阴补血、益精生髓、固本培元；续断补肝益肾、固胎止血；山茱萸补益肝肾、止崩固涩；杜仲固肾安胎；五药合用，补肝固肾，调理冲任；苍术、茯苓、姜半夏、枳壳、陈皮、化橘红共为臣药，苍术健脾燥湿；茯苓健脾补中、渗湿利水；姜半夏燥湿化痰；枳壳理气宽中、化痰逐瘀；陈皮健脾理气、燥湿化痰；化橘红理气化痰。香附、当归、白芍、川芎、川牛膝、肉桂共为佐药，香附疏肝解郁、调经止痛；当归活血补血、调经止痛；白芍养血柔肝、止痉止痛；川芎活血调经、行气止痛；川牛膝活血通经、补肝益肾；肉桂温经通脉。炙甘草调和诸药为使。全方共奏补肾调冲、祛湿化痰、活血调经之功，能够促使冲盛任通，阳秘阴平，气血调和。现代药理学研究表明，续断具有降血脂、降血糖、抗氧化、类雌激素、类孕激素、预防流产的作用[12]；山茱萸具有降低血糖水平、增强机体免疫力及调节胰岛素表达的作用[13]；杜仲具有降血糖、促进血浆中胰岛素表达、提高胰岛β细胞活性、改善IR的作用[14]；茯苓具有利尿除湿、降低血糖水平、镇痛、改善脂质过氧化及调节免疫力的作用[15]；当归具有降低血糖水平、促进胰岛β细胞修复与再生、调节子宫平滑肌收缩能力及促进局部血液循环的作用[16]；川芎具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善局部血液流变性、镇痛的作用[17]；香附能够有效调节性激素生成，同时还具有降血糖、对抗血小板聚集及镇痛的作用[18]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床总有效率明显高于对照组，糖脂代谢及子宫内膜容受性改善情况均明显优于对照组。提示补肾调经汤联合西药治疗PCOS伴IR疗效确切，可有效调节糖、脂代谢，改善子宫内膜容受性，作用机制可能与补肾调经汤补肾健脾、活血化痰，能够促进子宫内膜黏附能力增强有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。