新生儿持续性肺动脉高压诊治进展

牟杰 包蕾

【摘要】 新生儿持续肺动脉高压（PPHN）是指出生后，因各种病因导致肺血管阻力持续增加引起肺动脉压高于体循环压，右心腔静脉血流通过卵圆孔和/或动脉导管产生大量的右向左分流，是多种因素所致的临床综合征。母亲吸烟，胎儿宫内生长受限、双胎输血综合征及部分遗传基因位点是PPHN的潜在高危因素。超声心动图是诊断新生儿肺动脉高压的金标准，超敏肌钙蛋白T、血管内皮生长因子、白细胞介素-17及转化生长因子-β1能间接反映PPHN的严重程度，为其诊断提供新的手段。在治疗方面，重组人超氧化物歧化酶（SOD）、sGC激活剂、类固醇激素、四氢生物蝶呤（BH4）及其前体，对PPHN的病理生理模型均有改善作用，为笔者下一步研究提供新的方向。

【关键词】 新生儿肺动脉高压 病因 临床表现 诊断 治疗

[Abstract] Neonatal persistent pulmonary hypertension （PPHN） refers to the clinical syndrome caused by multiple factors after birth， when pulmonary vascular resistance increases continuously due to various causes， causing pulmonary arterial pressure to be higher than systemic circulation pressure， and the right cardiac vena cava blood flows through the egg foramen and/or arterial catheter， producing a large number of right-to-left shunt. Maternal smoking， fetal intrauterine growth restriction， twin transfusion syndrome and some genetic loci are potential risk factors for PPHN. Supersonic and enchanted the graph is the gold standard in the diagnosis of neonatal pulmonary hypertension， hs-cTnT， IL-17， VEGF and TGF-β1 can indirectly reflect the severity of the PPHN， provide new means for the diagnosis. In terms of treatment， recombinant human superoxide dismutase （SOD）， sGC activator， steroid hormone， tetrahydrobiopterin （BH4） and its precursors all improved the pathophysiological model of PPHN， providing a new direction for our next research.

[Key words] Neonatal pulmonary hypertension Pathogeny Clinical manifestation Prognosis Treatment

First-authors address： Childrens Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400014， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.045

如果围产期肺循环过渡不良，血液通过未闭的卵圆孔及动脉导管从肺内分流出去，导致顽固性低氧血症，最终导致新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn， PPHN）。这是一种没有最佳的预防或治疗策略的综合征。虽然对于该综合征的治疗手段逐步更新，但其仍是全球新生儿中心发病和死亡的主要原因。认识、诊断、治疗该病成为新生儿临床工作的重中之重，现将相关内容综而述之。

1 病因

1.1 胎儿因素 新生儿呼吸窘迫综合征患儿的肺表面活性剂合成或释放不足，肺顺应性降低，通气换气功能障碍，导致低氧血症和高碳酸血症。酸中毒引起肺血管收缩增加了血液从右到左的分流，这些都是PPHN的发病基础[1]。胎粪吸入综合征中胎粪引起气道机械阻塞，导致空气滞留、恶性膨胀，增加气胸风险。胎粪素也能灭活表面活性剂，通过释放细胞因子触发炎症反应，增加血管收缩素的产生。PPHN可能是肺炎或败血症的并发症，细菌内毒素从多种机制引起肺动脉高压，包括释放血栓素、内皮素和多种细胞因子。剖宫产分娩会导致新生儿内源性肺血管舒张剂合成受限，保护性抗氧化剂水平降低。此外，剖宫产分娩会增加婴儿患呼吸窘迫综合征的风险，同时内皮素-1水平也会随之升高，这可能会间接导致PPHN的发病率升高。将选择性分娩延迟至妊娠39周或更晚，同时母体产前补充抗氧化剂，可能会把剖宫产相关的PPHN发病风险系数降至最低[2]。新生儿膈疝的发病率为1/（2 000～3 000），死亡率为60%，但是其最重要的死因为难治性肺动脉高压[3]。血管密度减少及肺血管总横截面减少是先天性膈疝的重要生理基础。同时内皮一氧化氮合酶表达降低，内皮素表达升高也是继发肺动脉高壓的病理生理基础。宫内动脉导管关闭引起血流动力学改变或者生后常见左向右分流的先天性心脏病引发肺动脉血管压力增加，继发右心衰竭。左心功能不全，射血分数降低，导致肺静脉淤血，继发肺动脉高压。但两者治疗策略则不尽相同，前者以降低肺动脉压力为主，后者以改善左心功能为主。双胎输血综合征新生儿PPHN的风险比非复杂单绒毛膜双胎增加了10倍。PPHN更常发生在早产和受赠双胞胎中，尤其是在出生时有贫血的情况下[4]。流行病学研究表明黑色人种和亚洲母亲与PPHN的发病显著相关。男性也是PPHN的发病因素[5]。据报道宫内生长受限与PPHN风险增加有关[6]。认为子宫胎盘功能不全可通过羊水过少和胎儿慢性缺氧两种机制引起产后肺动脉高压。右室壁增厚是肺动脉高压的标志，在宫内生长受限的动物模型中十分常见[7]。EDN1基因中的rs2070699 SNP与呼吸窘迫新生儿发生PPHN易感性相关。在呼吸窘迫下rs2070699 SNP的T等位基因可能增加PPHN的风险[8]。另有报道发现持续性肺动脉高压患儿T1405N基因型的分布可能与无肺动脉高压的患儿不同，他们发现PPHN患儿血浆中精氨酸和一氧化氮（NO）代谢物浓度较低[9]。

1.2 母体因素 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor， SSRI）是一种常用的抗抑郁药，在一项病例对照研究中发现孕晚期烟草暴露与PPHN有关[10]。相似的发现出现在一项大鼠研究中，认为是由于平滑肌细胞在肺动脉中的增殖[11]。非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAID）宫内暴露也被认为是PPHN的另一个危险因素，因为大多数NSAID抑制前列腺素的合成，导致产前动脉导管闭合。文献[12]对此进行了研究，发现NSAID代谢物的存在与PPHN的发展存在相关性。脐带血中可替宁（尼古丁暴露的生物标记）的浓度在PPHN婴儿中比在健康对照组新生儿中更高。在小于30周妊娠期的早产儿中，产前吸烟会增加PPHN的风险，提示对肺血管发育和成熟有毒性作用。在烟草烟雾的暴露下，发现肺动脉血管内皮功能障碍，可导致部分血管收缩和平滑肌细胞增殖[13]。在一个胎儿羔羊的实验模型中，笔者发现产前暴露在香烟烟雾中会导致胎儿的肺血管持續收缩，并削弱血管扩张剂对氧张力升高的反应[14]。产妇体重指数超标、糖尿病、高血压、贫血等均有不同文献报道证实与PPHN发生相关[15]。

2 诊断标准

当出现吸氧所不能纠正的顽固性低氧血症与肺部疾病、胸片严重程度不相符时，应当警惕发生新生儿肺动脉高压的可能。临床上常用上下肢动脉血氧分压差（>10～20 mm Hg）及血氧饱和度差（>5%）来提示动脉导管左向右分流的存在[16]。心脏听诊常可闻及第二心音增强或因三尖瓣关闭不全产生的收缩期杂音。超声心动图是诊断PPHN金标准。心肌收缩力差，室间隔运动差，房间隔左偏，三尖瓣反流引起的湍流、动脉导管分流束等可以用来评估PPHN的病因和严重程度[16]。同时心脏超声还能排除右向左分流的发绀型心脏畸形。B型利钠肽（B-type natriuretic peptide， BNP）被认为是PPHN的生物标志物，能评估治疗效果和预测反弹。然而，其在PPHN实际管理中的价值目前还不确切。一些中心用超声心动图与BNP水平来诊断早产儿支气管肺发育不良合并PPHN[17-18]。超敏肌钙蛋白T主要由心肌细胞所分泌，是临床心血管事件检测的重要指标之一。血管内皮生长因子、白细胞介素-17及转化生长因子-β1是血管内皮细胞释放细胞因子，他们参与了血管内皮细胞损伤、异常增生等生理活动，导致肺血管重建，奠定了PPHN发生的病理基础。在文献[19-20]报告中分别提及以上4个指标与PPHN的严重程度成线性正相关关系，对早期诊断疾病及评估临床治疗效果提供了新的检测手段。

3 治疗

3.1 机械通气及肺表面活性物质 机械通气的目标不仅要促进肺扩张，同时也要减少机械性肺部损伤，呼吸机参数设定中要允许一定程度的高碳酸血症40～60 mm Hg和避免给予高浓度氧（吸入氧浓度>50%）。当前越来越多的研究证实NO吸入联合高频振荡通气模式临床治疗更有效，对缩短患儿住院时间、改善血压指标、改善氧合、缩短机械通气时间均有很好的效果[21-22]。表面活性剂在治疗继发性PPHN和呼吸衰竭方面的使用增加，可维持肺泡扩张，改善通气/血流比值，增加NO治疗的有效性，减少ECMO的需要。

3.2 血管扩张剂

3.2.1 N0吸入 NO于1995年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗PPHN。NO浓度的高低对治疗效果影响不明显。高浓度的NO吸入时，会导致出血风险及药物毒副作用，因此应尽可能使用低浓度的NO来治疗PPHN，故建议起始剂量20 ppm[23]。在NO撤离时应逐步缓慢降低浓度至1 ppm或更低数值，避免发生反跳现象[24]。

3.2.2 PDE抑制剂 西地那非是PDE5的代表药物，然而2014年时FDA强调了西地那非并不适用儿童，权衡药物治疗的利大于弊时，可考虑使用[25]。米力农是一种选择性的PDE3，可与NO联用，减少NO停用后反跳现象的发生及舒张NO难治性PPHN的肺血管。在治疗PPHN合并右心功能衰竭时，米力农可作为首选治疗[26]。

3.2.3 内皮素受体拮抗剂 内皮素-1是内皮细胞合成的血管收缩剂，内皮素-A介导的收缩功能增加与内皮素-B介导的血管舒张功能的减少，可能导致PPHN的发生。波生坦是内皮素拮抗剂的一种，可非选择性的作用于内皮素受体，舒张肺血管。但在儿童及新生儿使用中缺乏大样本的随机对照试验和长期随访及药效学研究，需要更多地临床研究支持[27]。

3.2.4 前列环素 是血管内皮细胞产生的花生四烯酸通过环加氧酶和前列腺素合成酶转化而成，其通过激活环腺苷酸和增加肺动脉平滑肌细胞cAMP，而达到松弛血管平滑肌细胞的作用。临床常用的为吸入前列环素联合NO，可发挥促进肺血管舒张协同作用，同时也可防止在NO停止时出现反弹性高血压。目前，没有证据证明或反对在新生儿PPHN中使用前列腺素[28]。

3.3 类固醇激素 Alsaleem等[29]在研究中发现氢化可的松治疗可显著改善收缩压、氧合指数。在PPHN胎羊模型中，氢化可的松治疗已被证明可以改善氧合，增加cGMP水平和降低ROS水平[30]。

3.4 ECMO的应用 从1975年首次应用临床以后，ECMO对于新生儿预期生存率只有20%，目前ECMO的总存活率达80%[16]。当所有的治疗都失败且PPHN是由可逆原因引起时，应考虑ECMO治疗。孕周<34周早产儿、染色体异常、致命的先天性畸形、无法纠正的心脏缺陷和严重的颅内出血都禁止使用ECMO。该手段为肺部疾病恢复预留足够时间，但其仍有不少不良反应，包括出血、感染、血栓形成、不可逆的神经系统和脏器功能损伤等，撤机后仍可能出现致死性并发症[31]。

3.5 其他 重组人超氧化物歧化酶（SOD），可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂和产前类固醇是PPHN潜在的治疗方法，目前仍需進一步临床试验[32]。四氢生物蝶呤（BH4）不仅是eNOS功能的重要辅助因子，也是一种重要的细胞内抗氧化剂。作为BH4的前体墨蝶呤，可使eNOS重新耦合，纠正PPHN肺动脉血管生成受损内皮细胞[33-35]。

随着规范性治疗的普及，尤其是一氧化氮吸入及ECMO的临床应用，如今PPHN的管理比10年前变得更容易，但死亡率保持不变，而且PPHN幸存者中有很大一部分人长期承受着后遗症，包括慢性氧依赖、神经发育障碍、中风或听力受损。但是这方面的数据有限，值得进一步研究跟进。

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（收稿日期：2020-12-17） （本文编辑：姬思雨）