贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者血清肿瘤标志物及胸腔积液VEGF水平的影响

王晓亮 蒙丽萍 王俊强

【摘要】 目的：探讨贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者血清肿瘤标志物及胸腔积液血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响。方法：选择2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者为研究对象，按随机数字表法将患者分为对照组和试验组，各42例。对照组行常规化疗方案治疗，在此基础上，试验组加用贝伐珠单抗治疗。比较两组临床疗效、血清肿瘤标志物水平、卡氏功能评分（KPS）、胸腔积液VEGF水平、不良反应发生情况。结果：与对照组相比，试验组治疗总有效率较高，肿瘤特异性生长因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CK-19）、胸腔积液VEGF水平均较低，KPS评分较高，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：贝伐珠单抗联合化疗能够降低肺腺癌患者血清肿瘤标志物、胸腔积液VEGF水平，提高生存质量，且未增加毒副反应，安全性较高。

【关键词】 肺腺癌 贝伐珠单抗 血清肿瘤标志物 化疗 血管内皮生长因子

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on serum tumor markers and VEGF level of pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma. Method： A total of 84 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from December 2017 to January 2020 were selected as the research objects， and the patients were divided into control group and experimental group according to random number table method， with 42 cases in each group. The control group was treated with conventional chemotherapy， and on this basis， the experimental group was additively treated with Bevacizumab. The clinical efficacy， serum tumor marker level， Kartesi functional score （KPS）， VEGF level of pleural effusions and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： Compared with the control group， the total response rate of experimental group was higher， the levels of tumor specific growth factor （TSGF）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CK-19） and VEGF in pleural effusions were lower， and the KPS score was higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with chemotherapy can reduce serum tumor markers and the level of VEGF in pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma， improve the quality of life without increasing toxic and side effects， and show high safety.

[Key words] Lung adenocarcinoma Bevacizumab Serum tumor markers Chemotherapy Vascular endothelial growth factor

First-authors address： Lianjiang Peoples Hospital， Lianjiang 524400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.007

與其他类型肺癌相比，肺腺癌扩散转移早、分化差，部分患者确诊时病情已发生转移，丧失最佳手术治疗时机[1]。恶性胸腔积液是肺腺癌常见的并发症之一，可诱发呼吸困难、发热等症状，对患者生活质量和生存期均造成严重影响。化疗是临床治疗肺腺癌的主要手段，以延缓病情发展，延长患者生存期，但恶性胸腔积液易反复发作，降低整体治疗效果[2-3]。贝伐珠单抗联合化疗是临床治疗中期非小细胞肺癌的一线方案，其属于重组抗人VEGF单克隆抗体，能够结合血管内皮生长因子（VEGF），拮抗血管新生，发挥抗肿瘤作用[4-5]。本研究分析贝伐珠单抗联合化疗对肺腺癌患者血清肿瘤标志物及胸腔积液血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响，以指导临床制定合理的治疗方案。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者为研究对象，纳入标准：卡氏功能评分（KPS）≥60分;经影像学或病理学检查确诊为肺腺癌;造血功能良好;临床资料完整;入组1年内无放疗或化疗治疗史。排除标准：预计生存期<3个月;存在糖尿病、高血脂等慢性疾病;严重心脑血管疾病;过敏体质;肝肾等重要脏器功能不全。按随机数字表法将患者分为对照组和试验组，各42例。患者均签署知情同意书，本研究经医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 对照组行常规化疗方案治疗，即在100 mL的0.9%氯化钠溶液中加入500 mg/m2注射用培美曲塞二钠[生产厂家：德州德药制药有限公司，批准文号：国药准字H20080230，规格：0.5 g（以C20H19N5O6计）]，静脉滴注，第1天给药，滴注时间≤30 min;在250 mL的5%葡萄糖注射液中加入300 mg/m2卡铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20020181，规格：10 mL︰50 mg），静脉滴注，第1天给药，连续治疗2个周期，每个周期21 d。在此基础上，试验组加用贝伐珠单抗（生产厂家：齐鲁制药有限公司，注册证号：国药准字S20190040，规格：100 mg︰4 mL），在100 mL的0.9%氯化钠溶液中加入7.5 mg/kg贝伐珠单抗，静脉滴注，第1天化疗后给药，首次输注时间为90 min，之后为30～60 min。

1.3 观察指标与评价标准 （1）比较两组的临床疗效。以恶性胸腔积液治疗效果评估两组临床疗效。完全缓解（CR）：胸腔积液彻底消失，维持时间≥28 d;部分缓解（PR）：与治疗前相比，胸腔恶性积液减少>50%，维持时间≥28 d;无变化（NC）：与治疗前相比，胸腔恶性积液增加<25%或减少<25%，维持时间≥28 d;进展（PD）：与治疗前相比，胸腔恶性积液增加>25%。总有效=CR+PR。（2）治疗前和治疗2个周期后，采集两组患者5 mL空腹肘静脉血，离心5 min，3 500 r/min，获取上清液，测定血清肿瘤标志物水平，即癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CK-19）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）。（3）治疗前和治疗2个周期后，采集两组患者5 mL胸腔积液样本，使用酶联免疫吸附试验法测定胸腔积液VEGF水平。（4）比较两组治疗前、治疗2个周期后KPS评分。（5）比较两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 试验组男26例，女16例;年龄20～56岁，平均（45.26±2.31）岁;病程1～8年，平均（5.16±1.65）年。对照组男25例，女17例;年龄21～57岁，平均（45.32±2.26）岁;病程2～7年，平均（5.09±1.58）年。两组一般资料相比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 与对照组相比，试验组治疗总有效率较高，差异有统计学意义（字2=3.977，P=0.046），见表1。

2.3 两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组血清肿瘤标志物水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）;与对照组相比，试验组治疗后TSGF、CK-19、CEA水平均较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组KPS评分、胸腔积液VEGF水平比较 治疗前，两组KPS评分、胸腔积液VEGF水平相比，差异均无统计学意义（P>0.05）;与对照组相比，试验组治疗后KPS评分高，胸腔积液VEGF水平较低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），見表4。

3 讨论

恶性胸腔积液是肺腺癌常见的并发症之一，其形成可能与以下两点因素有关：（1）肿瘤的压迫会阻碍蛋白质、水等吸收，造成液体潴留浆膜腔;（2）肿瘤可直接侵袭胸膜或肿瘤细胞分泌功能作用异常，增加渗出液体量，使毛细血管的通透性进一步增加，促使血管形成[6-10]。恶性胸腔积液可诱发心肺功能障碍和肾衰竭，会加速疾病进展，降低患者生存质量。培美曲塞+卡铂化疗方案是治疗肺腺癌的常用手段，前者为多靶位叶酸拮抗剂，能对甘氨酸RNA核苷酰基转移酶、二氢叶酸还原酶、胸腺嘧啶核苷酸合酶起到抑制作用，阻碍肿瘤细胞的RNA和DNA合成，使细胞止于S期，发挥抗肿瘤作用，后者能诱发靶细胞DNA交叉联结，抑制DNA合成、复制，阻碍肿瘤细胞生长，但临床研究发现，单纯化疗对肺腺癌合并胸腔恶性积液患者治疗效果欠佳[11-14]。

VEGF能增强各种血管内皮细胞生长活性，对新生血管形成起到促进作用;经与其酪氨酸激酶VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-1（Flt-1）受体相互作用，增加微血管渗透性，促进血管内皮细胞分裂、游走，与肿瘤生长、转移或浸润关系密切，在肺腺癌胸腔积液形成中发挥关键性作用[15-17]。本研究结果显示，试验组治疗总有效率、KPS评分均较对照组高（P<0.05），TSGF、CK-19、CEA、胸腔积液VEGF水平均低于对照组（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;这提示联合贝伐珠单抗治疗安全性较高，能增强治疗效果，促进患者康复。贝伐珠单抗能特异性结合VEGF，阻止其与血管内皮细胞表面受体相互作用，抑制新生血管形成和内皮细胞增殖，发挥抗肿瘤作用[18-20]。贝伐珠单抗能经拮抗VEGFA与VEGFR-2相结合，降低血管通透性，抑制胸腔积液生成;能使VEGF活性降低，阻碍肿瘤血管新生血管形成，进一步降低血管通透性和减少腹水产生，抑制肿瘤生长，降低VEGF分泌，控制胸腔积液，形成良性循环。

综上所述，肺腺癌患者行贝伐珠单抗联合化疗能够增强治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平、胸腔积液VEGF水平，提高生存質量，具有较高的安全性。

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（收稿日期：2020-09-16） （本文编辑：张爽）