托里消毒散加减联合莫匹罗星软膏治疗原发性肺癌埃克替尼相关皮疹临床研究

张豪健 张 红

(湖南中医药大学2018级硕士研究生，湖南 长沙 410004)

原发性肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，近年来虽然其在发达国家的发病率较巅峰时稍有下降，但在发展中国家其发病率与死亡率仍在逐年上升[1]。原发性肺癌的靶向治疗发展迅速，特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是目前临床研究的热点，如埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，已成为晚期患者出现相关基因靶点后治疗的首选方案[2]。但长期服用EGFR-TKIs类药物也会发生部分不良反应，主要包括皮疹、腹泻、甲沟炎等，其中又以皮疹最常见，严重的皮肤不良反应不仅给患者造成相当程度的痛苦，同时也会导致靶向治疗药物的减量甚至疗程中断，影响治疗效果和远期预后[3]。2018-09—2020-10，我们采用托里消毒散加减联合莫匹罗星软膏治疗原发性肺癌埃克替尼相关皮疹30例，并与采用安慰剂联合莫西沙星软膏治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科原发性肺癌住院患者，基因检测提示埃克替尼敏感并予埃克替尼治疗1周后出现皮疹[4]，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男18例，女12例；年龄35～71岁，平均(54±11)岁；癌症支持疗法多国学会(MASCC)皮疹分级[5]：A级4例，B级7例，C级5例，D级5例，E级5例，F级3例。对照组30例，男19例，女11例；年龄38～72岁，平均(53±10)岁；MASCC皮疹分级：A级6例，B级5例，C级4例，D级6例，E级6例，F级3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》中原发性肺癌的诊断标准[6]，经病理组织学及细胞学检查确诊，基因检测明确为埃克替尼敏感。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；服用埃克替尼治疗1周后出现以颜面部及胸背部为主的对称性、痤疮性皮疹；预计生存期>3个月，卡氏(KPS)功能状态评分>60分；患者知情同意并自愿参加本研究，签署知情同意书，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 其他原因引起的皮疹者；继发性肺癌者；合并有严重的心、肝、肾功能不全者；对研究所用药物过敏者；正在接受放化疗或免疫治疗者；因脑转移或其他原因出现智力及精神障碍者。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 给予托里消毒散加减联合莫匹罗星软膏治疗。托里消毒散加减药物组成：党参15 g，黄芪30 g，当归15 g，金银花15 g，炙甘草6 g，川芎15 g，白芍15 g，炒白术15 g，茯苓30 g，白芷15 g，皂角刺15 g。若皮疹周围伴有溃疡出血，当辨其寒热虚实，肝热出血者加栀子、牡丹皮；心虚不能生血者合四物汤；脾虚不能统血者合归脾汤。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。莫匹罗星软膏(中美天津史克制药有限公司，国药准字H10930064)外用，以完全覆盖皮疹部位为准，每日2次，早、晚各1次，30 min后清洁软膏。

1.3.2 对照组 予安慰剂联合莫匹罗星软膏治疗。安慰剂通过纯净水加食用色素、调味剂等使颜色及药味与治疗组汤剂接近。安慰剂及莫匹罗星软膏使用方法、剂量、频次均同治疗组。

1.3.3 疗程 2组均治疗7 d为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.4 观察指标及方法 比较2组治疗前后MASCC皮疹分级变化情况，由轻到重共分为A、B、C、D、E、F 6个等级[5]。比较2组治疗前后生活质量变化情况，采用皮肤病生活质量指数量表(DLQI)[7]进行评价，评分越高表示生活质量越差。

1.5 疗效标准 治愈：皮疹完全消退；有效：MASCC皮疹分级降低2级或以上；好转：MASCC皮疹分级降低1级；无效：MASCC皮疹分级无变化或皮肤不良反应范围扩大[5]。总有效率=(治愈例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后MASCC皮疹分级变化情况比较 见表2。

表2数据经秩和检验，2组治疗后MASCC皮疹分级情况与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均减轻。治疗组治疗后MASCC皮疹分级情况与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组治疗后MASCC皮疹分级情况轻于对照组。

表2 2组治疗前后MASCC皮疹分级变化情况比较 例

2.3 2组治疗前后DLQI评分变化比较 治疗组30例，治疗前DLQI评分为(13.93±3.83)分，治疗后为(3.26±2.27)分；对照组30例，治疗前DLQI评分为(14.02±4.28)分，治疗后为(5.80±3.54)分。2组治疗后DLQI评分与本组治疗前比较均降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

目前对于原发性肺癌的治疗仍以手术为主，并配合放化疗治疗，但原发性肺癌的发生、进展具有隐匿性，使得多数患者在病情发现时就已进入中晚期，手术治疗虽然远期预后较好，但其适用范围小，仅对早期未出现远端转移的患者适用，而放化疗均存在严重的不良反应，且近年来其治疗效果也未见明显提高[8]。随着医疗技术的发展，EGFR-TKIs类药物的靶向治疗已成为基因检测敏感原发性肺癌患者一线治疗的最佳选择，对其所引起的不良反应发生情况回顾性分析发现，最多发的不良反应为皮肤损害，包括瘙痒、痤疮样皮疹、脱发等，其中痤疮样皮疹发生率约为46.4%，最常出现的部位是颜面部及胸背部，其次是四肢，最快用药3 d后即可发生皮疹[9-10]。相关药理研究认为，EGFR-TKIs类药物所引起的皮疹，主要是由于滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路受到干扰所导致[11]。埃克替尼是我国首个拥有完全自主知识产权的EGFR-TKIs类药物，在临床试验中已证实其不仅与厄洛替尼、吉非替尼等有着相近的疗效，且不良反应的发生较少或至少持平[12-14]。目前临床对埃克替尼相关皮疹尚无特效疗法，通过口服或局部应用抗菌药物、激素类药物等进行预防处理可取得一定效果，但通过激素控制皮疹的副作用同样显著，包括代谢紊乱、酸碱失衡、肝肾功能损害、诱发或加重应激性溃疡等，停药后也易发生反复，故多采用莫西沙星等抗菌药物治疗，以控制并缓解皮疹症状[15]。

埃克替尼相关皮疹应归属于中医药毒范畴，并认为药毒的发生主要是由原发性肺癌患者禀赋不耐，或久病体虚，内中药毒，毒入营血化热，或与风邪、湿邪相结，又肺主皮毛，邪毒内蕴，泛溢肌肤则发皮疹，肌肤不荣而见皮肤瘙痒，重者可内传脏腑[16-17]。患者久病体虚或素体肺气亏虚，使正气不能驱邪外出，致皮疹迁延难愈。故治宜益气扶正，清热解毒，透疹止痒。托里消毒散是以补托法治疗外科疮疡的著名方剂，临床主要用于正气已虚，不能托毒外出者，其最早记载于宋·陈文中《陈氏小儿病源痘疹方论》中，后多有演变，不拘其方几经化裁，但其内含的托里消疮的思想并没有变化[18]。我们所用托里消毒散加减方中党参、黄芪、炒白术健脾益气，补虚扶正,托毒生肌；当归补血活血；金银花清热解毒透疹；白芍养血益阴；川芎活血化瘀；茯苓健脾和胃，宁心安神；白芷燥湿止痒解表；皂角刺消肿托毒；炙甘草清热解毒，调和诸药。诸药合用，共奏健脾益气、扶正祛邪、解毒透疹的功效。现代药理学研究表明，托里消毒散可通过上调创面肉芽组织中血管生成素受体2(Tie-2)及血管生成素1(Ang-1)水平表达,下调血管生成素2(Ang-2)水平表达，促进创面愈合[19]。

MASCC为临床评价皮疹严重程度的评价量表，DLQI评分皮肤病患者生活质量的评价量表，均是临床常用的疗效观察指标。本研究结果显示，治疗组总有效率明显优于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后MASCC分级情况明显轻于对照组(P<0.05)，DLQI评分明显低于对照组(P<0.05)。提示托里消毒散加减联合莫匹罗星软膏治疗埃克替尼相关皮疹疗效确切，可明显减轻皮疹的症状，促进皮疹消退，提高生活质量，进而可以提高患者治疗依从性，为顺利完成埃克替尼的靶向治疗创造了条件。