益气养阴方联合化疗、甲磺酸奥希替尼片治疗非小细胞肺癌脑转移的临床疗效观察※

于 盼 刘 洋 郑彩霞 韩金花 张念志

(安徽省淮北市中医医院肺病科，安徽 淮北 235000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的靶向治疗以其服药方便、较好的患者依从性已成为目前治疗NSCLC的主要治疗手段。第一、二代药物(吉非替尼、阿法替尼)半数以上患者在9～11个月之内会产生耐药，并伴有脑部转移，预后差，且中位生存期在2个月之内[1-2]。目前已知最常见的耐药机制为表皮生长因子受体(EGFR)基因T790的突变，而肺癌伴有脑转移时，其脑脊液中的S100B蛋白水平升高，并通过血脑屏障进入外周血，协同相关肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)异常升高，因此EGFR基因T790突变与S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1相关特异性肿瘤标志物成为研究肺癌脑转移患者疗效的重要指标[3]。中医药在肺癌脑转移治疗中有减轻副作用、改善生活质量的疗效。第三代肺癌靶向药奥希替尼能有效透过血脑屏障，可使T790M突变患者的无进展生存期(PFS)达1年以上，2017-01—2018-02，我们采用益气养阴方联合化疗、甲磺酸奥希替尼片治疗NSCLC脑转移患者38例，并与常规化疗、甲磺酸奥希替尼片治疗38例对照，观察疗效及对肿瘤标志物和生活质量的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部76例均为安徽省淮北市中医医院肺病科住院NSCLC脑转移患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组38例，男23例，女15例；年龄40～73岁，平均(63.26±8.77)岁；病程1～24个月，平均(11.57±7.60)个月；TNM分期[4]：Ⅲb期26例，Ⅳ期12例。对照组38例，男20例，女18例；年龄40～75岁，平均(63.52±5.72)岁；病程1～23个月，平均(11.44±7.14)个月；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》[4]，①经病理组织学检查确诊为NSCLC，EGFR经等位基因特异性扩增法(ARMS-PCR)检测为突变阳性；②头颅MRI示脑转移瘤，可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医内科学》[5]辨证为气阴两虚证：咳嗽痰少，或痰稀，咳声低弱，气短喘促，神疲乏力，面色白，形瘦恶风，自汗或盗汗，口干少饮，舌质红或淡，苔白，脉细弱。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准，年龄40～75岁，病程<24个月；②美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况[4]评分>2分，肿瘤TNM分期为Ⅲb或Ⅳ期，预计生存期>3个月；③患者及家属同意本研究方案，并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①对本试验药物有严重不良反应不能继续用药者；②因病情加重伴有全身脏器多发转移者；③3个月内死亡患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规化疗。注射用培美曲塞二钠(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20051288)500 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，第1 d；卡铂注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181)300 mg/m2,加入5%葡萄糖氯化钠溶液250 mL每日1次静脉滴注，第1～3 d。21 d为1个化疗周期。甲磺酸奥希替尼片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20170167)80 mg，每日1次口服。每个化疗周期前予5-HT3受体拮抗剂预防性止吐治疗，昂丹司琼注射液(哈尔滨三联药业有限公司，国药准字H20059359)8 mg,加入0.9%氯化钠注射液50 mL静脉滴注，每周期第1 d；骨髓抑制者予重组人粒细胞刺激因子注射液(齐鲁制药有限公司，国药准字S19990050)100 μg，加入灭菌注射用水2 mL皮下注射，每周期第1 d。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用益气养阴方。药物组成:太子参30 g，黄芪30 g，北沙参20 g，黄精20 g，炒白术20 g，茯苓30 g，功劳叶15 g，浙贝母20 g，五味子8 g，仙鹤草30 g，全蝎6 g，蜈蚣5 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗3～8个周期，3个周期后评价疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 生活质量评价 采用欧洲癌症研究与治疗组织肺癌患者生活质量量表(EORTC QLQ-LC43)评定[6]，包括生理功能、角色功能、情感功能、认知功能、社会功能、总健康状况共6个部分，评估相关症状困扰、身体活动状态及整体的生活质量。每个项目得分0～100分，得分越高表示生活质量越好。

1.4.2 实验室指标 2组治疗前后均空腹抽取肘静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平，试剂盒购自江苏三联生物工程有限公司。

1.4.3 安全性观察 2组治疗期间观察并记录胃肠道反应(恶心、腹泻)、皮疹、骨髓抑制(贫血、白细胞减少)发生情况。

1.4.4 生存曲线评价 自患者初始治疗时进行随访，随访时间27个月，每4周随访1次，直至发生疾病进展或死亡。末次随访日期为2020-05-06。

1.5 疗效标准 治疗3个周期后参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[7]评价疗效。完全缓解(CR)：所有病灶消失，病灶总径减少<10 mm，未出现新发病灶；部分缓解(PR)：病灶总径减少30%～50%；稳定(SD)：病灶总径减少<30%；进展(PD)：患者出现1个或多个新发病灶或病灶总径增加>25%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数。

2 结果

2.1 2组实体瘤疗效比较 见表1。

表1 2组实体瘤疗效比较 例

由表1可见，2组DCR比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组不良反应比较 见表2。

表2 2组不良反应比较 例

表2数据经秩和检验，2组不良反应比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组安全性优于对照组。

2.3 2组治疗前后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平比较

由表3可见，治疗后2组血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后EORTC QLQ-LC43评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后EORTC QLQ-LC43评分比较 分，

由表4可见，治疗后2组EORTC QLQ-LC43各项评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组情感功能、认知功能、总健康状况评分高于对照组(P<0.05)。

2.5 2组随访生存率比较 自患者初始治疗时进行随访，随访时间27个月，每4周随访1次直至发生疾病进展或死亡。数据截至2020-05-06，Kaplan-Meier生存曲线分析治疗组生存率73.7%(28/38),对照组生存率50.0%(19/38)，治疗组生存率高于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 2组随访生存率比较

3 讨论

EGFR突变的肺腺癌患者更容易发生脑转移，预后差，靶向治疗药物对脑转移体现出良好的疗效[8]。研究证实，奥希替尼疗效显著且较第一、二代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)药物不良反应少，从而为EGFR-TKIs耐药患者带来更大的生存获益[9]。奥希替尼与T790M突变的EGFR有较强的亲和力，临床研究证实，奥西替尼能有效透过血脑屏障，减轻脑转移患者的临床症状[10]，通过与EGFR基因催化与特定的EGFR突变形式进行不可逆结合，抑制下游信号通路活性，发挥抑制肿瘤细胞增殖和凋亡的作用，且靶向治疗、培美曲塞联合铂类药物方案在控制EGFR突变阳性的NSCLC脑转移方面能取得明显疗效，因此对于NSCLC患者的治疗直接影响患者的预后[11]。但传统西医常规治疗在消灭肿瘤的同时常造成机体功能的损伤，而中医益气养阴法通过补益全身正气，再佐以化痰、散结等疗法，可抑制肿瘤病灶，减少毒副作用。

肺癌属中医学“肺积”“咳血”“胸痛”等范畴。通过对肺癌中医证型发病率进行统计，多数学者研究发现肺癌Ⅲ、Ⅳ期均表现为气阴两虚为主，益气养阴法是肺癌中医治疗的重要方法[12]。NSCLC脑转移多为中、晚期，患者多伴有机体免疫功能低下，表现为消瘦、纳差、乏力，可见白细胞计数降低、贫血等，中医学辨证为气阴亏虚、热毒未消证。益气养阴方中太子参、黄芪、北沙参、黄精、炒白术、茯苓益气阴，补脾肺，扶正固本；功劳叶、浙贝母清热化痰；五味子、仙鹤草敛肺宁络止血；全蝎、蜈蚣活血破瘀，搜经剔络。中医学认为，肺癌多由痰瘀胶结积久而成，常规药物实难中病，临证时加虫类药可取桴鼓之效。本方以扶正固本为主，兼以清化痰热，活血散结，宁络止血。组方按照中医理论辨证论治，整体协调，未使用现代医学认为具有抗癌成分的苦寒伤阴、解毒化瘀之品，诸如山慈姑、白花蛇舌草、石见穿、半枝莲等，而是坚持中医辨证，调和阴阳，待肺的宣发肃降、主治节功能得以恢复，从而去围堵癌瘤之邪，使肿瘤原地待命，形成人瘤共存之局面，带瘤生存，阻止或减少肿瘤转移，达到“驯化”肿瘤的目的。本方药物组成多为益气阴、补脾肺，或清化痰热或敛肺宁络止血之品，使脾健胃昌，水谷之精微得以上输于肺，以调肺金之不足；益气阴直助太阴之治节，使肺气得以宣发肃降，以利痰浊之泄，肺之络伤得以修复。

CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，是一种酸性糖蛋白，可通过血脑屏障释放入血，在NSCLC脑转移中阳性率60%以上,并与肿瘤转移和复发有关，是目前公认的反映肺癌疗效变化的指标[13-14]。血清CYFRA21-1广泛存在于肿瘤上皮细胞内，在细胞癌变凋亡时大量释放入血，是灵敏性及特异性较高的肿瘤标志物，对NSCLC脑转移的诊断和评估有很大的临床应用价值[15-16]。研究证实，NSCLC脑转移患者血清CEA、CYFRA21-1异常升高，与脑转移呈正相关，为肺癌脑转移的独立危险因素[17]，因此监测血清CEA、CYFRA21-1水平变化可能对NSCLC脑转移患者的治疗及预后有一定的价值。S100B蛋白是一类神经生化物标志，在脑组织中广泛存在，是神经系统的特异性蛋白，可通过被破坏的血脑屏障释放入血，从而导致血S100B蛋白水平升高，可作为NSCLC脑转移诊断的生物学标志物[18]。研究证实，NSCLC脑转移患者血S100B蛋白水平显著高于无脑转移的患者，并且与EGFR-T790突变表达水平、肿瘤恶化程度具有相关性[19]。S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1和EGFR可能与肺癌的脑转移有关,且有潜在研究价值。本研究结果显示，2组治疗后血清CEA、CYFRA21-1、S100B蛋白水平均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)，说明益气养阴方能显著降低NSCLC脑转移患者肿瘤标志物水平。

本研究结果显示，治疗组DCR高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后EORTC QLQ-LC43中情感功能、认知功能、总健康状况评分高于对照组(P<0.05)，且治疗组不良反应低于对照组(P<0.05)，生存率高于对照组(P<0.05)。提示益气养阴方能提高NSCLC脑转移患者临床疗效，降低化疗毒副作用，提高生活质量，提高生存率。

综上所述，益气养阴方联合化疗、甲磺酸奥希替尼片治疗NSCLC脑转移患者疗效显著，能有效降低血清S100B蛋白、CEA、CYFRA21-1水平，延长生存期，不良反应较少，表明在治疗癌症的过程中中药具有显著的减毒、提高生活质量的作用，临床应加以推广。