益气扶正法治疗三阴性乳腺癌回顾性研究※

吴晶晶 马丽娜 代秋颖 董兰蔚 陈红风

(上海中医药大学附属龙华医院中医乳腺科，上海 200032)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，有研究报道显示，2018年全球新发乳腺癌人数约为210万，死亡病例约63万[1]。乳腺癌是预后相对较好的恶性肿瘤，但不同亚型之间预后转归相差较大，其中三阴性乳腺癌(triple negative breast cance，TNBC)是指癌组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体-2(HER-2)均为阴性的乳腺癌，与其他亚型相比，其具有复发转移早、进展快、生存期短的特点[2]，却又无法从针对性的内分泌治疗和靶向治疗中获益，患者在完成手术、放化疗后往往转向寻求中医药治疗，客观上也给中医药治疗TNBC带来了机遇和挑战。益气扶正法是我们临床治疗TNBC的基本法则，其疗效虽然已得到患者的广泛认可，但尚缺乏可靠的数据支持。我们拟采用单组目标值法回顾性研究益气扶正法对TNBC患者5年无病生存(DFS)率及总体生存(OS)率的影响，以期为临床提供更好的治疗依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照中国抗癌协会乳腺癌专业委员会制订的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[3]中乳腺癌的诊断标准，并行组织病理学检查确诊为乳腺癌。免疫组化结果示ER、PR均<1%，且HER-2阴性或(+)，或HER-2(++)但荧光原位杂交技术(FISH)检测无HER-2基因扩增者为TNBC。

1.1.2 纳入标准 符合乳腺癌诊断标准，相关检查证实为TNBC者；女性患者，年龄18～70岁，TNM分期Ⅰ～Ⅲ期，浸润性癌；术后曾接受标准化疗治疗，化疗方案包括蒽环和(或)紫杉类药物，并接受≥3年益气扶正法中药(基本药物组成：黄芪15 g，党参12 g，茯苓9 g，白术9 g，淫羊藿15 g，莪术15 g，肉苁蓉9 g，巴戟天15 g，山茱萸9 g，石见穿30 g，南沙参15 g，蜂房9 g)治疗，平均每年累计服药时间≥6个月；手术时间至2019-12-31超过5年。

1.1.3 排除标准 接受过其他抗肿瘤治疗影响疗效评估者；合并有心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病，或其他对患者生存、生活有严重影响疾病；信息或资料不全、依从性差等其他因素可影响疗效评价者。

1.2 样本量估算 本研究为回顾性研究，采用单组目标值法来估算样本量。根据国内文献报道在乳腺癌治疗领域具有权威性的天津市肿瘤医院标准化疗治疗[患者均接受了含蒽环和(或)紫杉类药物化疗]TNBC患者的5年DFS率(81.8%)及OS率(88.9%)[4]作为目标值(p0)，再根据文献[5]制订的单组目标值法临床试验的样本量估算方法，假设本研究5年OS率提高至97.0%(p1)，显著性水准α=0.05，把握度1-β=0.80，查表得最小样本量为69。

1.3 研究方法及内容 通过门诊或电话进行随访，包括患者确诊时年龄、月经状态、基础疾病、家族史等一般资料；肿瘤大小、淋巴结情况、有无远处转移等肿瘤负荷情况；手术方式、化疗方案与周期、有无放疗等具体的治疗方式；中药治疗时间、停服时间、停服原因等中药治疗情况；出现复发转移时间及生存时间，计算5年DFS率及OS率，DFS是指从手术日至出现任何部位复发转移(包括第2原发)的时间，OS是指疾病确诊日至死亡的时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以率进行描述，采用χ2检验比较，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例选择结果及一般资料 共纳入女性TNBC患者71例，年龄28～68岁，中位年龄49岁，≥49岁者36例(50.7%)，<49岁者35例(49.3%)；确诊时尚未绝经者46例(64.8%)，已绝经者25例(35.2%)；有乳腺癌家族史者3例(4.2%)，无乳腺癌家族史者68例(95.8%)；确诊时有基础疾病(包括原发性高血压、高脂血症、胆囊炎、2型糖尿病等，但均未影响乳腺癌的治疗，也无因基础疾病去世)者13例(18.3%)，无基础疾病者58例(81.7%)；病理类型：浸润性导管癌69例(97.2%)，浸润性髓样癌2例(2.8%)；TNM分期：Ⅰ期32例(45.1%)，Ⅱ期32例(45.1%)，Ⅲ期7例(9.8%)；术式：行保乳手术者3例(4.2%)，乳房切除手术者68例(95.7%)；行腋前哨淋巴结活检者11例(15.5%)，腋淋巴结清扫者60例(84.5%)；71例均进行术后化疗，化疗方案包含蒽环和(或)紫杉类药物，其中3例(4.2%)曾行术前化疗；行术后放疗者19例(26.8%)，未放疗者52例(73.2%)。71例TNBC患者临床资料统计情况见表1。

表1 71例TNBC患者临床资料统计情况 (n=71)

2.2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情况 71例TNBC患者手术日至2019-12-31均已超过5年，其中发生复发转移4例，死亡2例，其5年DFS率及OS率分别为94.4%、97.2%，分别与天津市肿瘤医院目标值81.8%、88.9%比较，经χ2检验显示差异均有统计学意义(P<0.05)，均高于目标值。复发转移4例患者中包含死亡的2例患者，其中1例患者于术后5个月发生对侧乳房第2原发，1例患者于术后24个月发生了骨转移，另外2例死亡患者分别于术后29个月和术后11个月发生复发转移，但具体部位不详，并于术后37个月和术后38个月死亡。见表2、表3。

表2 71例TNBC患者5年DFS率及OS率情况

表3 复发转移及死亡病例的DFS及OS情况

3 讨论

TNBC是乳腺癌的一种特殊类型，其死亡率最高，且最容易复发，手术治疗是第一选择，但在术后的治疗中患者由于缺乏ER及PR，也不表达HER-2，因此其对内分泌及抗HER-2治疗均不敏感。近年来随着医疗技术的不断发展，多种新的治疗方法和方案开始在临床推广和应用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂就是一种能够影响癌细胞自我复制的药物，已经被批准用于BRCA基因突变的TNBC患者[6-7]，免疫调节剂在TNBC治疗中也显示出较好的前景[8-9]，还有针对p63/p73信号通路的联合用药(顺铂联合依维莫司)[10]及雄激素受体(AR)阳性的恩扎鲁胺[11]等，但这些治疗药物或方案都仍处于研究的初期阶段，尚未得到广泛的临床应用，常规化疗仍然是TNBC的标准治疗方案[12]。虽然TNBC对化疗敏感，但较其他类型的乳腺癌，其仍是预后较差的亚型，原因可能与化疗耐药相关。而随着中医药抗肿瘤作用研究的不断发展，有关采用中医药联合治疗TNBC的研究也日益增多[13-14]。

中医古籍虽无TNBC相关记载，但其是乳腺癌的一个亚型，而乳腺癌属中医学乳岩范畴，王维德《外科证治全生集》描述乳岩“初起乳中生一小块,不痛不痒,症与瘰疬恶核相若,是阴寒结痰”，故其病因病机可遵乳岩之病因病机。关于乳岩的病因病机，窦汉卿《疮疡经验全书·乳岩》言：“阴极阳衰,血无阳安能散,致血渗入心经而生乳岩。”明·薛己《女科撮要》言：“乳岩属肝脾二脏郁怒,气血亏损。”说明脾失健运,气血亏虚是乳岩发病的根本原因，气郁、痰凝、血瘀为发病之标。明·张景岳《景岳全书》亦载:“肝肾不足及虚弱失调之人,多有积聚之病。”这一理论也得到了当代医家的认可，加之患者采用手术治疗或化疗、放疗，手术创伤较大，化疗、放疗又会伤及患者正气，术后更是以气血亏虚为主[15-16]。有学者统计整理了当代41位名老中医治疗乳腺癌的经验，在病因病机方面也多认为本病的发生与虚相关[17]。我们治疗TNBC所采用的益气扶正法也是上海中医药大学附属龙华医院顾伯华、陆德铭、唐汉钧、陈红风等几代名老中医的智慧结晶，方中黄芪、党参健脾益气，扶正固表，可大补元气；茯苓、白术健脾和胃，宁心安神；淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天滋肝补肾，壮阳益精；莪术行气破血，消积止痛；山茱萸补益肝肾，收涩固脱；石见穿活血化瘀，散结消肿；南沙参养阴清肺，益胃生津，防滋补太过；蜂房攻毒杀虫，祛风止痛。诸药合用，共奏益气扶正、滋肝补肾、活血化瘀、散结消肿的功效。但临床治疗TNBC时并非千人一方，而是依据辨证适当加减，如有神疲倦怠、形体肥胖、困重多痰等脾失健运、痰湿阻滞症状时，当运脾化湿，常加用苍术、砂仁、藿香、佩兰、厚朴、薏苡仁、白豆蔻等；有多思多虑、易焦虑、胃脘痞闷、食欲不振、恶心呕吐等脾虚气滞症状时，当开郁醒脾，常加用九香虫、刺猬皮、青皮、木香、香附、香橼、佛手、佩兰等；有腹胀、腹痛、喜温喜按、畏寒怕冷、大便稀溏甚至完谷不化等脾阳虚症状时，当温阳升脾，常加用干姜、附子、肉桂、吴茱萸、木香等。现代药理学研究表明，PTEN/PI3K/Akt信号通路过度活化与TNBC的发生、预后均有相关性[18-19]，而黄芪多糖可通过抑制PTEN/PI3K/Akt信号通路过度活化而发挥抗肿瘤作用，对乳腺癌细胞的增殖均有明显的抑制作用[20-21]，这也为临床上采用以黄芪为代表的益气健脾扶正法治疗TNBC提供了实验依据[22]。

本研究通过对益气扶正法治疗TNBC患者进行回顾性研究发现，其5年DFS率及OS率分别为94.4%、97.2%，对比天津市肿瘤医院标准化疗治疗的目标值81.8%、88.9%，有延长患者生存时间、减少复发转移的作用。但本研究仍存有以下几点不足：①此为回顾性研究，随访时间跨度大，患者对益气扶正法治疗后临床症状改善的具体信息难以准确回忆，故无法进行分析；②非同期对照研究，不能精确掌握患者的基线值使其无差异，研究结果可能有所偏颇；③不能保证选定目标值的患者未接受过中医药治疗，即天津市肿瘤医院治疗的患者并不一定都是单纯标准化疗治疗的疗效，而若以国外报道的数据为对照，因肿瘤异质性、人种差异等因素，与实际情况的差异可能更大；④同期内虽有更多的TNBC患者接受了益气扶正法中医药治疗，却因无联系方式、不完全符合纳入标准等因素并未纳入研究范围，造成结果有一定片面性；⑤研究中所选的目标值虽为国内在乳腺癌治疗领域具有权威性的医院所报道的结果，但也并不一定是最优化的治疗结果。综上所述，本研究结果虽为益气扶正法治疗TNBC可减少复发转移，延长患者生存时间，但限于客观原因，结果较真实事件可能有所偏颇，仍有待将来设计前瞻性、随机对照等更为严谨的试验来检验益气扶正法治疗TNBC的临床疗效。