氮杂环卡宾催化下合成(4-硝基)苯甲酸苄酯及其衍生物 *

曹 琴，章佳安*，周宏福

(1.湖北科技学院药学院，湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院生物医学工程学院)

盐酸苄奈酸酯是临床使用的抗消化性溃疡药物，在胃黏膜中，盐酸苄奈酸酯促进前列腺素的合成，抑制酸的分泌，增加黏膜血流量[1]。而苯甲酸甲酯(benzyl benzoate)是盐酸苄奈酸酯的重要中间体，苯甲酸苄酯又称安息香酸苄酯，存在于天然香脂中，因其沸点低常用作花香香精的定型剂[2];工业上常与苯二甲酸二乙酯或者二丁酯混合用作增塑剂[3];另外，在医药领域有解除痉挛等作用，常用于治疗气喘、溃疡等。

近年来，苯甲酸苄酯的合成方法主要由苯甲酸钠与氯化苄催化反应[4]、酯交换反应[5]、苯甲醛直接缩合[6]以及苯甲酸与苯甲醇缩合[7]等方法制备。但大多存在产率低、催化氧化后分离困难等问题，并且这些方法通常需要多步反应、使用大量冷凝试剂、活化剂、强酸和有毒强氧化剂。因此，开发新的、环境友好的、易获得的底物获取酯不断引起化学家们的注意。本文阐述了氮杂环卡宾催化下直接酯化一步合成苯甲酸苄酯衍生物的新方法，该方法具有产率高、反应条件温和、操作简单、无过渡金属催化等优点。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

创新科技/PS-MD-5溶剂处理系统、LG1200/750TS-F单工位带冰箱手套箱、东京理化/N1300D-WB旋转蒸发仪、予华/SHZ-D循环水式真空泵、梅特勒/ME204E天平、优普/UP-23TL、SPI静电消除器、上海驰唐/203B暗箱式紫外分析仪、伊尔姆/LVS302Z实验室真空系统、布鲁克500M核磁共振仪器。

苄溴、对硝基苯甲醛、4-氰基苄溴、4-硝基苄溴、3-硝基苄溴、2-硝基苄溴、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等试剂均为分析纯试剂，购自安耐吉化学有限公司。

1.2 实验步骤

1.2.1 氮杂环卡宾催化剂的合成

将吡咯烷-2-酮(1.40mL，18.1mmol)溶于CH2Cl2(120mL)溶液中，随后添加四氟硼酸三甲氧肟(2.96g，20.0mmol)并在室温下搅拌过夜。第二天加入苯肼(1.80mL，18.1mmol)并搅拌2d，然后在真空中浓缩。将残留物溶解于MeOH(10mL)，加入原甲酸三乙酯(40mL)，并在100°C下回流过夜。将所得固体过滤并从MeOH中重结晶，得到棕褐色固体的三唑盐。

1.2.2 催化剂的表征

棕褐色固体，产率70%，1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.88(d，J=7.7Hz，2H)，7.69(t，J=7.8Hz，2H)，7.62(t，J=7.4Hz，1H)，4.43-4.38(t，J=7.3Hz，2H)，3.21(t，J=7.7Hz，2H)，2.75(p，J=7.6Hz，2H).13CNMR(500MHz，DMSO-d6)δ163.0，138.3，135.6，130.4，130.2，120.6，46.9，26.5，21.2。

1.2.3 (4-硝基)苯甲酸苄酯及其衍生物的合成

将溴苄(10.8mg，0.05mmol)、对硝基苯甲醛(10.6mg，0.1mmol)、氮杂环卡宾(1.36mg，0.005mmol)加入10mL反应管中，向瓶中注入1m LTHF和N，N-二异丙基乙胺(17.7μL，0.1mmol)，于50℃反应36h。所得粗产物浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]纯化得白色固体3a。用同样的方法合成3b-3f。3b-3f均为已知化合物[8]，结构经1H NMR和13C NMR分析确认。

(4-硝基)苯甲酸苄酯(3a):白色固体，产率97%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.28(d，J=8.7Hz，2H)，8.15-8.08(m，2H)，7.63(t，J=8.1Hz，3H)，7.50(t，J=7.8Hz，2H)，5.49(s，2H)。13CNMR(126MHz，CDCl3)δ166.11，147.76，143.37，133.49，129.76，129.49，128.58，128.35，123.89，65.19。

4-[[(4-硝基苯甲酰基)氧]甲基]苯甲腈(3b):白色固体，产率98%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(dd，J=10.1，8.1Hz，2H)，8.29-8.24(m，2H)，7.73(d，J=8.2Hz，2H)，7.58(d，J=8.2Hz，2H)，5.48(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.30，150.80，140.47，134.89，132.59，130.90，128.58，123.71，118.40，112.53，66.39。

4-硝基苄基4-硝基苯甲酸盐(3c):白色固体，产率97%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(t，J=8.4Hz，2H)，8.28(dd，J=8.7，6.8Hz，4H)，7.65(d，J=8.6Hz，2H)，5.53(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.53，150.73，147.95，142.38，134.83，130.91，128.69，124.01，123.72，66.09。

对硝基苯甲酸-3-硝基苄酯(3d):白色固体，产率96%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(t，J=4.2Hz，1H)，8.33-8.29(m，2H)，8.26(d，J=11.6，6.8，1.5Hz，3H)，7.84-7.80(m，1H)，7.63(t，J=7.9Hz，1H)，5.52(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.33，150.78，148.45，137.35，134.88，134.24，130.92，129.89，123.70，123.59，123.18，66.17。

2-硝基苄基-4-硝基苯甲酸盐(3e):白色固体，产率77%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.32(t，J=10.5Hz，2H)，8.27(d，J=8.8Hz，2H)，8.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.70(dt，J=13.5，7.2Hz，2H)，7.61-7.55(m，1H)，5.83(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.12，150.79，147.85，134.92，133.88，131.24，130.92，129.41，129.36，125.29，123.73，64.31。

(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3f):白色固体，产率75%，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(t，J=9.6Hz，2H)，8.22(d，J=7.8Hz，2H)，7.76(d，J=7.9Hz，2H)，7.64(d，J=8.1Hz，2H)，5.51(s，2H).13CNMR(126MHz，CDCl3)δ164.93，147.89，142.76，135.08，134.79，132.71，130.17，128.53，125.62(d，J=3.7Hz)，123.96，65.72.19FNMR(471MHz，CDCl3)δ-63.19。

2 结 果

2.1 碱对酯化反应的影响

我们以苄溴和对硝基苯甲醛的反应为模板，筛选反应条件。结果如表1所示，实验结果表明不同碱的使用对反应效果有一定的影响。无机碱K2CO3与有机碱的反应效果差别较大，尤其是使用大位阻DIPEA和DBU，反应产率分别达到了97%和93%。

表1 碱的筛选*

2.2 溶剂对酯化反应的影响

根据我们前期的研究结果，首先使用2当量的DIPEA做碱，在50℃下反应，我们对反应溶剂进行了考察，结果如果表2所示，在所使用的溶剂中，该反应都能够顺利进行，并且产率良好，其中甲醇作为溶剂的反应只得到了32%的产率目标产物；相对于其它溶剂而言，在THF中反应，以97%的产率得到目标产物。

表2 反应溶剂的优化*

2.3 苯甲酸苄酯衍生物的合成

在最佳的反应条件下，我们考察了苯甲酸苄酯衍生物的合成范围，结果如表3所示，无论是对位取代基、间位取代基或是邻位取代的底物反应都能顺利进行，以中等到优秀的产率生成目标产物苯甲酸苄酯衍生物。含吸电子基团的反应能以较高的产率生成目标产物。

表3 底物范围*

2.4 反应机理的探讨

根据我们前期的工作和相关文献，以合成目标化合物3a为例，该反应可能的机理如图1所示。在碱的作用下，氮杂环卡宾暴露出孤对电子随即亲核进攻对硝基苯甲醛，生成的Breslow中间体I互变异构迅速转化为烯醇式中间体Ⅱ，再与苄溴发生反应生成中间体Ⅲ，随后氧插入得到过氧化物中间体Ⅳ，最后酰化反应结束生成目标产物，释放卡宾，完成催化循环。

图1 可能的反应机理

3 讨 论

酯类化合物是自然界最重要的物质之一，在许多天然产物和合成化合物中，酯基无论是无环的还是环状的，都构成了主要的骨架，以及具有化学意义的官能团[9]。醇与活性羰基化合物(如酸氯化物和酸酐)发生缩合反应，是制备酯最方便的方法，但此方法中生成的盐不可避免地会形成难以分离的副产物[10]。

我们发现了一种温和条件下利用氮杂环卡宾催化合成苯甲酸苄酯衍生物的新方法，在氮杂环卡宾催化剂的参与下，以THF为溶剂，DIPEA为碱，50℃条件下，各种取代的苄溴和苯甲醛反应产率可达77%～98%。该方法具有产率高、反应条件温和、操作简单、无过渡金属催化等优点。值得注意的是，该方法无需惰性气体保护，体系稳定。

综上，我们探索了苯甲酸苄酯衍生物的合成新方法，对以酯为结构单元的药物分子的合成具有重要意义。