0.01%阿托品对亚洲青少年儿童中低度近视屈光度与眼轴影响的Meta分析

范浩博，唐秀平，邹云春，杨丽媛，陶 佳，王 英，宋唯琦

0引言

近视是屈光不正的常见类型之一，即人眼在调节放松的状态下，外界平行光线经眼屈光系统折射后的焦点落在视网膜前的屈光状态称为近视[1]。根据Holden等[2]的研究，全球目前约有近视患者14.06亿人，占总人口数22.9%，预计至2050年时，全球将有近视患者47.58亿人，占总人口数49.8%。有调查显示我国青少年及儿童2018年总体近视率为53.6%，其中，6岁儿童为14.5%，小学、初中和高中近视率分别为36.0%、71.6%和81.0%[3]。现目前已有大量研究证明高度近视与黄斑变性、青光眼、视网膜脱离和白内障等疾病密切相关[4-8]，而此类疾病通常都会导致一定程度上的视力下降或不可逆的视力损伤。阿托品作为一种非选择性M受体拮抗剂，近年来研究证明其对于近视度数的发展有着显著控制效果[9]。不过，研究人员发现阿托品对近视的控制作用受地区[10]、浓度[11-13]、用药方案的影响[13-15]。当前已有相关Meta分析[10,16-18]研究了阿托品对所有地区的近视控制效果。目前，尚无针对特定地区且随访时间相近的研究，鉴于亚洲地区儿童近视严重，本文将通过Meta分析，研究浓度为0.01%的阿托品眼液对于亚洲地区儿童用药1a后近视屈光力及眼轴长度变化的影响。

1资料和方法

1.1资料搜集各个数据库内建库至2020-07低浓度阿托品治疗亚洲青少年儿童近视的相关研究。纳入标准：(1)研究对象：亚洲18岁以下青少年儿童，随访时间≥1a；(2)干预措施：0.01%阿托品眼液；(3)对照措施：安慰剂或单光眼镜；(4)结局指标：干预前后眼轴长度及变化值、眼屈光度及变化值；(5)研究设计：随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)。排除标准：(1)不符合纳入标准的文献；(2)无法获取全文、无法提取完整资料的文献；(3)重复发表的文献；(4)中文或英文以外的文献。

1.2方法

1.2.1检索策略检索数据库为PubMed、the Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data。检索语言为中文或英文：英文检索词包括atropine、hyoscyamine、myopia、diopter、ametropia、axial。中文关键词包括阿托品、近视、眼轴、屈光度；根据不同数据库与网站适当调整检索词，阅读已纳入文章或相关系统评价的参考文献，补充纳入相关研究。

1.2.2文献筛选及资料提取所有文献筛选与资料提取均由2名研究员独立完成，并交叉核对；当出现2名研究员意见不一致时，则与第3名研究员讨论并得出结果；当文章信息不全时，尽可能与原作者取得联系并予以补充。文献相关资料提取完成后录入自制的提取表中，提取内容包括第一作者名称、出版年份、国家和地区、研究类型、干预措施、研究时长、研究对象的基线特征、结局指标。

将T0代转基因拟南芥种子均匀播种在含50 μg/mL卡那霉素（Kan）的1/2 MS固体培养基上，培养7 d后观察幼苗形态，非转基因植株不具卡那霉素抗性，子叶黄色枯萎，未长出真叶且根基本不发育；叶片绿色并能长出2片真叶的拟南芥幼苗具有卡那霉素抗性，可能是T1代转基因拟南芥幼苗，需要进行分子鉴定来确定，将绿色幼苗转移至含蛭石的营养土（3∶1）中，长日照正常条件培养，同时对每个植株进行编号识别。

1.2.3纳入研究的偏倚风险评估由2名研究员完成偏倚风险评估。针对RCT采用《Cochrane干预措施系统评价手册》中偏倚风险评估工具评价纳入文献的偏倚风险。

统计学分析：采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。应用均值、标准差，计算加权均数差(weighted mean differences，WMDs)和95%可信区间(confidence intervals，CIs)，将之作为试验组与对照组的眼轴长度与屈光度变化的效应值指标。对于研究间的异质性采用I2检验。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并通过设立不同亚组，进一步分析异质性来源。对于所纳入文献采用Egger检验评估其发表偏倚。

2结果

2.1文献纳入结果经过初筛后得到共计1113篇文献，去重后剩余225篇。通过阅读标题与摘要排除186篇不相关文献。余下文献阅读全文，最终得到7篇[11-12,19-23]符合Meta分析的研究。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价符合纳入标准的7篇文献均为RCT研究，共包括受试者979例，其中试验组440例，对照组539例，基本特征见表1。而在文献质量评估结果(图2、3)中，仅有2篇文献质量评估结果为低偏倚风险，其余文献均有不同程度的偏倚风险情况。

图2 文献偏倚风险图。

图3 文献偏倚风险总览图。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 Meta分析结果

2.3.1 0.01%阿托品用药前后屈光度及其变化比较纳入文献中，有7篇文献通过屈光度作为主要结局指标进行测量，其中4篇文献比较了用药前后屈光度差异、7篇文献比较了用药前后屈光度变化差异。Meta分析结果显示，4项以屈光度作为结局指标的研究间无异质性(P=0.48，I2=0%)。采用固定效应模型，结果显示低浓度阿托品对屈光度数发展方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.55，95%CI(0.45，0.66)，P<0.00001]，见图4。7项以屈光度变化作为结局指标的研究间存在异质性(P<0.00001，I2=89%)。采用随机效应模型，结果显示低浓度阿托品组屈光度变化小于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.50，95%CI(0.37，0.64)，P<0.00001]，见图5。

图4 用药1a后屈光度的森林图。

图5 用药1a后屈光度变化的森林图。

2.3.2低浓度阿托品用药前后眼轴长度及其变化比较纳入文献中，有6篇文献通过眼轴长度作为主要结局指标进行测量，其中3篇文献比较了用药前后眼轴长度差异、6篇文献比较了用药前后眼轴长度变化差异。Meta分析结果显示，3项以眼轴长度为主要结局指标的研究间存在异质性(P=0.02，I2=74%)。采用随机效应模型，结果显示低浓度阿托品对于控制眼轴长度发展方面优于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.42，95%CI(-0.73，-0.10)，P=0.009]，见图6。6项以眼轴长度变化为主要结局指标的研究间存在异质性(P<0.00001，I2=84%)。采用随机效应模型，结果显示低浓度阿托品的眼轴长度变化小于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.20，95%CI(-0.30，-0.10)，P=0.0001]，见图7。

图6 用药1a后眼轴长度的森林图。

图7 用药1a后眼轴长度变化的森林图。

2.3.3亚组分析研究者进一步分析异质性原因，可能是由于纳入文献中，虽均使用了0.01%阿托品，但不同研究间可能地区存在差异。故按照地区(中国内地vs其他地区)分为两组观察各自的结局指标，见图8、9。图8显示眼轴长度变化在经地区分组后，中国内地组内无异质性(P=0.66，I2=0%)，差异有统计学意义[WMD=-0.27，95%CI(-0.33，-0.21)，P<0.00001]；其他地区组内无异质性(P=0.52，I2=0%)，差异有统计学意义[WMD=-0.07，95%CI(-0.11，-0.02)，P=0.005]。图9显示屈光度变化在按照地区分组后，中国内地组内仍存在异质性(P=0.0001，I2=83%)，差异有统计学意义[WMD=0.60，95%CI(0.47，0.72)，P<0.00001]；其他地区组内无异质性(P=0.29，I2=12%)，差异有统计学意义[WMD=0.28，95%CI(0.17，0.39)，P<0.00001]。

图8 眼轴长度变化按地区分组后的亚组分析。

图9 屈光度变化按地区分组后的亚组分析。

2.3.4发表偏倚及敏感性分析在对各结局指标采用逐一排除的方法对本文中所纳入的研究进行敏感性分析后，其结果显示屈光度、眼轴长度、屈光度变化和眼轴长度变化的合并效应结果在剔除研究前后统计学意义基本一致，故受剔除研究的影响较小，提示上述四项合并效应的结果具有良好的稳定性，表2。在对发表偏倚采用Egger检验后，其结果显示屈光度、眼轴长度与屈光度变化存在发表偏倚的可能性较小，而眼轴长度变化存在一定程度的发表偏倚，分析可能是由于目前纳入研究数量较少所致，该合并效应量有待后期研究进一步证实。

表2 基于不同Meta分析指标的敏感性分析和发表偏倚检验

3讨论

本研究共纳入7篇文献，共计979例研究对象(实验组440例，对照组539例)。Meta分析结果显示：与对照组相比，浓度为0.01%阿托品可以有效控制并缓解近视屈光度增加和眼轴增长。1a内，0.01%阿托品组患者屈光度增幅较对照组低0.50D(95%CI：0.37，0.64)；眼轴长度较对照组少增加0.20mm(95%CI：-0.30，-0.10)。纳入文献的研究间异质性较高，在根据地区不同进行亚组分析后，可有效降低眼轴长度变化的异质性；但屈光度变化仍存在较大异质性。我们认为异质性来源可能是由于以下几方面所致：(1)部分研究的偏倚风险较高；(2)研究间基线差异所致；(3)0.01%阿托品的使用频次不同；(4)各研究间对照组处理的不同。敏感性分析显示逐一排除纳入的研究后，对Meta分析的结果影响较小。说明研究结果稳定、可信。因此，我们认为浓度为0.01%的阿托品是可以有效控制中低度近视患者的眼轴增长与近视屈光度的发展。

阿托品是一种非选择性M受体拮抗剂，在眼科应用历史悠久。早在1973年Gimbel[24]就阿托品对近视的控制作用进行了相关报道。已有研究证明其与近视相关的靶点位于视网膜与巩膜[25]，并有多种信号分子参与其中[26-27]。我们的研究也证明了阿托品对于近视控制的作用，主要是来自于它对眼轴增长的减缓。此外，在部分研究中[28-33]，研究者发现部分受试对象出现如瞳孔扩大、畏光、调节幅度下降、过敏及停药后近视屈光度反弹等现象。因此，目前更多的研究[34-39]集中在如何利用不同方式，以获得一个对近视控制具有良好效果且又能够有效减少其副作用的方案，例如：配戴遮光镜、改变药物浓度、与角膜塑形镜联合使用等。随着我国近视发病率的逐步上升[40]，角膜塑形镜成为控制近视的重要选择方案[41]，但由于其特殊性，并非所有患者都能使用。近年来，研究[42-44]证明0.01%阿托品在近视防控方面同样具有良好的安全性和有效性，因此，部分研究者[45-46]认为其有成为角膜塑形镜潜在替换方案的可能。此外，在关于低浓度阿托品的研究中，Yam等[11]研究认为0.01%阿托品在控制眼轴变化方面效果不显著，仅能够减缓近视屈光度变化。其研究结果显示用药1a后，试验组与对照组间眼轴变化量差异为-0.05mm，屈光度变化量差异为0.22D。而我们通过Meta分析，结果显示用药1a后眼轴与屈光度变化量差异分别为-0.20mm和0.50D。因此，我们认为0.01%阿托品在控制眼轴增长与近视屈光度变化方面均具有一定的积极作用。

当前，在我国已开展针对0.01%阿托品控制近视效应的相关研究中，尚无大样本、长期随访的随机双盲对照研究，以综合评估我国儿童在长期使用不同浓度阿托品时的作用效果与安全性差异。另一方面，在近年已公开发表的近视防控相关研究[47-51]中，产生了许多新方法和新观点，诸如应用周边离焦镜片、DIMS镜片、离焦接触镜等特殊设计镜片和改善户外活动时长、增加光照强度等方案。而当阿托品与这些不同方法结合使用后，其在近视防控工作中是否会呈现出效果上的异同，是否会产生“1+1>2”的效应。并使我们近视防控的工作能够往前更进一步，这值得我们深入研究与持续关注。

本次研究所纳入的7篇文献中，仅有2篇文献偏倚风险评估均为低风险，其余研究均有不同程度的偏倚风险情况。因此，本文也存在一定的局限性，主要表现为：(1)本次Meta分析中所纳入的文献数量较少、缺乏设计完善的大样本研究。(2)对于发表语言为非中英文的文献可能存在遗漏。(3)纳入研究均为已发表的文献，有存在发表偏倚的可能。

综上所述，0.01%的阿托品可有效控制亚洲青少年儿童中低度近视患者屈光度的增加，并延缓其眼轴的增长。但由于阿托品存在一定副作用，且不同浓度间阿托品对近视控制效果不一，所以，针对我国儿童在国内尚无针对不同浓度下阿托品作用效果差异的大样本、长期随访的随机双盲临床研究的情况下，将之作为近视控制的药物，其最佳浓度仍需进一步研究讨论，旨在获得对于近视控制有良好效果且安全性高的最佳用药方案。