玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼疗效的Meta分析

黄 雨，李 洁，刘晓清，黎冬冬，陈立浩，彭 俊，彭清华,

0引言

白内障居全球可逆性致盲眼病首位，通过手术治疗方式可有效提高患者视力，但术后大多数患者常伴有干涩感、异物感、烧灼感等不适症状。这是影响患者术后视力提高和生活质量的重要因素之一，更严重者可能会再一次出现视力障碍[1]。白内障术后干眼的发病率有逐渐增高的趋势[2]，使得白内障术后干眼受到国内外眼科领域的广泛关注。近年来国内报道了很多有关玻璃酸钠联合重组人表皮生长因子(recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)滴眼液治疗白内障术后干眼的研究成果，但尚未有较为全面的系统评价。本研究旨在对近5a来玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼疗效的相关临床研究报道进行分析、评价，以期为白内障术后干眼的治疗提供最新的证据支持和最佳的药物组合。

1资料和方法

1.1资料检索2015-01/2020-05中国知网数据库、万方数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、Cochrane Library、PudMed、MEDLINE等数据库关于采用玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼的临床对照研究相关文献。

1.1.1纳入标准(1)研究类型：玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼临床疗效的随机对照研究。(2)研究对象：行白内障手术后干眼患者，符合2013年干眼临床诊疗专家共识[3]和2007年国际干眼工作组对干眼症状诊断标准[4]，年龄和性别不限。(3)主要疗效评价指标：角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining，FL)评分、泪膜破裂时间(breaking up time，BUT)、泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、总体有效率、干眼症状评分。

1.1.2排除标准(1)综述类相关文献。(2)临床个案。(3)内容重复。(4)单纯描述性研究，无对照组。(5)非临床试验。(6)非随机对照试验。(7)内容与其主题无关。

1.2方法

1.2.1文献检索策略以“干眼症、白内障术后、玻璃酸钠滴眼液、重组人表皮生长因子、rhEGF滴眼液”为主题词检索相关文献。以中国知网数据库为例，检索式为(干眼OR角结膜干燥症)AND(白内障术后)AND(玻璃酸钠滴眼液OR玻璃酸钠滴眼液联合重组人表皮生长因子滴眼液)AND(治疗)。

1.2.2文献筛选及纳入文献风险评估(1)文献筛选：由两名研究人员独立检索文献并阅读标题、摘要和关键词，排除不相关文献，阅读相关文献全文。对符合纳入标准的相关文献进行风险评估，如有争议，与第三位评价者进行讨论并最终解决。文献筛选流程与结果见图1。(2)风险评估：纳入文献质量评估标准：1)随机分配方法；2)分配隐藏；3)盲法;4)数据的完整性；5)选择性报告；6)其他偏倚。每一部分分别以“是”“否”“不清楚”回答。据此6条标准将纳入文献质量分为A、B、C三级：A级：完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性最小；B级：部分满足上述标准，发生各种偏倚的可能性为中度；C级：完全不满足上述标准，发生各种偏倚的可能性高。

图1 文献筛选流程与结果。

统计学分析：采用Rev-Man 5.3统计软件进行Meta分析，对各研究的效应值进行异质性检验，如果P>0.1或I2<50%，表明研究之间的异质性无统计学意义，则选择固定效应模型进行分析。如异质性有统计学意义(P<0.1或I2>50%)，则选用随机效应模型进行分析，连续变量采用平均值(MD)和95%CI作为效应值指标,二分类变量采用比值比(OR)和95%CI作为效应值指标。采用逐一剔除法进行敏感性分析。采用Begg及Egger检验对发表偏倚进行分析。检验水准为P=0.05。

2结果

2.1检索结果通过数据库搜索获得文献42篇，其中中文文献36篇，外文文献6篇，经研究者反复筛选后，符合入选标准的文献共14篇，共计1529例。均为单中心研究，研究地区均为中国，研究对象均为白内障术后干眼患者。纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2纳入文献的方法学质量评价(1)随机分配方法：所有文献均未说明具体的随机方法，故风险不确定；(2)分配隐藏：所有文献均未提及分配是否隐藏，故定义为风险不确定；(3)盲法：所有文献均未提及盲法的研究，故将性能风险定为高风险，检测风险定为低风险；(4)数据的完整性：所有文献报道均数据完整，无病例数据缺失情况，为低风险；(5)选择性报告：所有文献均未获得其试验计划书，故定为风险不确定；(6)其他偏倚：所有文献报道均未发现其他风险，故均定为低风险。纳入研究的方法学质量评价结果见图2、3，表2。

表2 纳入研究的方法质量学评价

图3 纳入文献偏倚风险总结 +：表示低偏倚风险；？：表示不明确偏倚的风险；-：表示高风险偏倚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1治疗结束后FL评分情况纳入研究共14项[5-18]记录了FL评分情况。各研究存在统计学异质性(I2=99%，P<0.00001)，故选用随机效应模型合并效应值进行分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-0.86,95%CI(-1.07～-0.66)，P<0.00001]，见图4。逐一剔除纳入研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，提示Meta分析结果稳健。

图4 治疗结束后FL评分情况Meta分析。

2.3.2治疗结束后BUT情况纳入研究共14项[5-18]记录了BUT情况，各研究存在统计学异质性检验(I2=92%，P<0.00001)，故选用随机效应模型合并效应值。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=2.33,95%CI(1.64～3.03)，P<0.00001]，见图5。对14篇文献行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，提示Meta分析结果稳健。

图5 治疗结束后BUT情况Meta分析。

2.3.3治疗结束后SⅠt情况纳入研究共12项[5-12,14-16,18]记录了治疗后SⅠt情况，各研究存在统计学异质性(I2=97%，P<0.00001)，故选用随机效应模型合并效应值进行分析。Meta分析结果显示差异无统计学意义[MD=0.49,95%CI(-0.52～1.50)，P=0.34]，见图6。逐一剔除纳入研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，提示Meta分析结果稳健。

图6 治疗结束后SⅠt情况Meta分析。

2.3.4治疗结束后总体有效率情况纳入研究中共12项[5-9,11-12,14-18]记录了治疗后总体有效率情况，各研究行异质性检验，差异无统计学意义(I2=0%，P=0.99)，故选用固定效应模型合并效应值。Meta分析结果显示差异有统计学意义[OR=4.88,95%CI(3.34～7.14)，P<0.00001],见图7。采用敏感性分析逐一筛选，未发现其中任何一项研究对其结果有影响。

图7 治疗结束后总体有效率情况Meta分析。

2.3.5治疗结束后干眼症状评分情况纳入研究共4项[10,13-14,18]记录了治疗结束后干眼症状评分情况，各研究存在统计学异质性(I2=99%，P<0.00001)，故选用随机效应模型合并效应值进行分析。Meta分析结果显示差异有统计学意义[MD=-1.09,95%CI(-1.58～-0.61)，P<0.00001],见图8。逐一剔除纳入研究行敏感性分析，未找出明显的异质性来源，提示Meta分析结果稳健。

图8 治疗结束后干眼症状评分情况Meta分析。

2.3.6发表偏倚对各观察指标分别采用Begg及Egger检验进行发表偏倚评估。结果显示P值均大于0.05，提示无明显发表偏倚。Begg检验结果见图9。

图9 Begg检验结果 A：FL评分；B：BUT；C：SⅠt；D：干眼症状评分；E：总体有效率。

3讨论

本次研究系统评价并比较分析了近5a来玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液与单纯运用玻璃酸钠滴眼液治疗白内障术后干眼随机对照的临床疗效。各疗程结束后，其结果显示：玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液能显著的提高角膜修复能力、泪膜的稳定性，同时能有效改善干眼症状。在总体有效率上，玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液比单纯运用玻璃酸钠滴眼液更具优势。但在泪液分泌情况的改变上，玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液与单纯运用玻璃酸钠滴眼液未见明显差异。

本次研究的局限性：所纳入的文献质量等级均为B级，质量不高。14篇文献中实施地均在中国，未发现其他国家及其他实施地的研究报道。纳入文献质量上的不足体现在所有文献均未提及随机分配方法、分配隐藏、盲法实施。仅有两篇[6,15]治疗组与对照组样本量大于100例，其余研究样本量均不足100例。纳入研究中，只报道了疗效结束后相关指标的近期效果，均未对他们的长期结果进行随访。这些不足之处，均会对本次研究的结果产生一定的影响。

本研究发现的问题：本次分析所选的14篇相关临床研究报道，其之间的异质性都相对较高，对其研究在试验方法、样本量选择上均存在较大的差异。将白内障术后干眼的诊断标准、治疗周期、随访时间等进行规范标准化是现研究白内障术后干眼中急需解决的问题。只有在同一标准的基础上，将单个临床研究严格按照标准进行，才能本质上有效地提高白内障术后干眼类Meta分析的质量，同时也才更具临床价值。

白内障术后干眼病因复杂，现在考虑的主要原因是白内障术中局部麻醉的使用、局部组织的损伤，破坏了泪膜稳定性。同时，局部角膜切口造成周围神经乙酰胆碱运输障碍，角膜知觉减退等[16]。玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼的作用机制是玻璃酸钠滴眼液具有较好的亲水性，能加快角膜上皮的修复能力。而在眼表细胞表面普遍存在大量rhEGF受体，rhEGF通过与其受体结合，能加快其细胞的新陈代谢，rhEGF滴眼液正是通过这一作用，刺激角膜上皮细胞的增生分化，以加强损伤修复[7]。两者联合使用相得益彰。但限于玻璃酸钠联合rhEGF滴眼液治疗白内障术后干眼的文献报道质量普遍不高，仍需大量多中心、大样本、高质量的随机对照试验进一步证明该联合用药治疗白内障术后干眼的有效性与优越性。希望通过本研究，能为临床白内障术后干眼治疗用药提供一种相对较好的方式。同时，也希望更多的学者对白内障术后干眼进行更为深入细致的研究，为临床诊疗白内障术后干眼提供帮助。