痛风继发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者潜在发病机制及生物标记、亚型的研究进展

陈建春 周攀 谭巍 郑武燕

【摘要】 近年来，已有针对痛风继发阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea，OSA）患者的诊断、发病率的调查研究，显示痛风与OSA具有相关性，但二者共同发病的危险因素、关联程度和发展机制尚不清楚。临床若对这两种疾病进行单独治疗，用药种类会增多，药物产生副作用的风险增加，造成临床治疗效果不佳。提示临床治疗痛风合并OSA患者应综合考虑制定合理治疗策略。另外，最新的研究发现对痛风合并OSA患者调查不连贯性和不均一性，可将此类患者分为不同的亚型进行调查。本文对痛风合并OSA疾病发生和发展机制、亚型的最新研究进展进行综述。

【关键词】 痛风 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 发病机制 生物标记

Research Progress on Potential Pathogenesis and Biomarker Subtypes of Patients with Obstructive Sleep Apnea Syndrome Secondary to Gout/CHEN Jianchun， ZHOU Pan， TAN Wei， ZHENG Wuyan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -184

[Abstract] In recent years， there have been studies on the diagnosis and incidence of patients with obstructive sleep apnea （OSA） secondary to gout， showing that gout has a correlation with OSA. However， the risk factors， the degree of association and the mechanism of development of the two common diseases are still unclear. If these two diseases are treated separately in clinical practice， the types of drugs will increase， and the risk of side effects of drugs will increase， resulting in poor clinical treatment effect. It is suggested that the clinical treatment of patients with gout combined with OSA should take comprehensive consideration to develop reasonable treatment strategy. In addition， recent studies have found inconsistency and heterogeneity in the investigation of patients with gout and OSA， and such patients can be classified into different subtypes for investigation. In this review， the pathogenesis and subtypes of gout with OSA are reviewed.

[Key words] Gout Obstructive sleep apnea Pathogenesis Biomarkers

First-authors address： Chengdu Rheumatism Hospital， Chengdu 610072， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.045

阻塞性睡眠呼吸暫停综合征（obstructive sleep apnea，OSA）是以上呼吸道阻塞反复发作导致呼吸困难为特点，造成血氧饱和度下降和睡眠质量下降，并有可能伴有打呼和白天过度嗜睡等症状。OSA发作是指在连续7 h正常睡眠中，由于狭窄或阻塞原因引起每小时出现30次以上的呼吸暂停，每次持续10 s以上者[1]。文献[2]报道指出，OSA的人群发病率为4%～10%，男性比女性更易发病。已有调查研究发现痛风的发病可能与OSA具有相关性，由于OSA发作出现的缺氧状态可能是诱发肾病的因素之一，进而造成肾脏尿酸排泄减少。文献[3]分析了15 879例OSA患者的数据（与63 296例对照者相比），发现OSA患者痛风发病率是对照组的两倍。文献[4]纳入157 607例受试者（32 395例OSA患者，125 212例未患OSA患者，其中12 262例患有痛风），统计分析后发现OSA与血尿酸水平增加具有一定相关性。文献[5]纳入了111 509例OSA患者（对照组为210 241例非OSA患者），发现OSA患者的痛风发病率风险显著增加，但综合分析年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、肾病等因素后，OSA患者与对照组发病率的无明显差异。根据目前的研究显示，OSA并不能完全作为痛风的疾病检测指标，但OSA与痛风发病存在着一定联系。在某种程度上，OSA与糖尿病、肥胖和其他代谢紊乱类疾病一样，作为痛风并发症，加重痛风的临床发病率和临床症状。目前已有研究开始对痛风和OSA关系进行调查，该项调查收集了174万名65岁以上的受试者数据。分析后发现痛风患者合并OSA的每年发病率为14.3/1 000，无痛风疾病受试者OSA的每年发病率为3.9/1 000[6]。本文将对痛风合并OSA发病的病理生理机制进行讨论。

1 痛风和OSA的发病机制

痛风主要的诱发因素是摄取过多的嘌呤类食物（比如：酒类、海鲜、豆类、浓茶等），这些食物都会一定程度上影响血尿酸水平。乙醇在肝脏中分解为核苷酸，造成乳酸的堆积，乳酸和其他有机酸都会阻碍尿酸在肾小管中的分泌，所有高尿酸血症的加重也与此有关。尼古丁酸、噻嗪类和环型利尿剂、乙胺丁醇等药物，也会导致尿酸含量增加[7-8]。饮酒过量也是造成尿酸增加的重要原因。

痛风以持续性高尿酸血症为主，在大多数情况下是由尿酸的肾排泄量减少，或长期服用利尿剂、患有肾脏疾病，导致肾小球滤过率下降引起。睡眠质量也可能与肾功能受损有关，根据文献[9]对241 607例健康受试者的研究，表明肾小球滤过率的降低与平均睡眠时间的减少有关。多项研究追踪了OSA和2型糖尿病发展相关肾脏疾病的关系[10]，但目前对痛风疾病肾脏功能变化与OSA的关系未见报道。

利尿剂对OSA的治疗作用尚不完全清楚。一些研究人员认为，由于OSA患者每日钠摄入量较高[11]，利尿剂的使用（尤其对动脉性高血压患者的治疗），可以缓解OSA的临床症状[12]，临床限制使用利尿剂可能是痛风并发OSA发病的诱因之一。大量研究表明，肥胖是痛风和OSA发病的独立危险因素，内脏脂肪是一种活跃的代谢组织，可产生许多促炎和血管活性细胞因子。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）引起代谢功能的变化会造成痛风（系统性炎症、高胰岛素血症、嘌呤代谢紊乱）和OSA（血脂异常、高血糖、交感神经激活）的发病。众多关于MS合并OSA发病风险的研究表明，OSA可以考虑作为MS疾病的独立检测因子[13]，然而疾病进程是长期发展的结果，临床难以判断何种疾病首先发病。有研究人员认为肥胖、胰岛素抵抗等MS可能是诱发睡眠障碍的重要因素，这也是OSA被认为是一种属于MS“代谢紊乱”[14]。

在低黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPT）缺乏或磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRS）活性增加的情况下，尿酸盐会发生沉积。基于人脂肪细胞的实验发现，在缺氧条件下次黄嘌呤的产生和嘌呤核苷酸的合成会有所增加[15]。HGPT缺乏会导致肾脏类疾病和痛风的早期症状，HGPT完全缺陷会导致神经系统异常（舞蹈动作、痉挛、智力发育迟缓和自残倾向等），即莱施-奈恩综合征。一些研究人员发现睡眠障碍和OSA常伴有莱施-奈恩综合征，可能均继发于甲状腺功能减退[16]。

2 痛风和OSA相关生化指标

尿酸盐结晶沉积免疫反应的发展会引起痛风患者炎症生化标志物的增加。痛风性关节炎症状的缓解依赖于巨噬细胞和滑膜细胞抗炎机制的作用。近年来，也有研究发现临床上OSA患者出现一种或多种炎症生化指标升高，这也是造成心血管疾病的危险因素之一。此外，OSA患者低氧血症可抑制抗炎途径，影响临床治疗效果。关于OSA如何影响相关疾病临床疗效的作用机制尚未得到充分研究。

C反应蛋白（CRP）是可以反映非特异性炎症和痛风性炎症的生化指标，也可作为心血管疾病预防的检测指标。CRP在痛风患者疾病发作期和间歇期均有不同程度的升高[7-10]。文献[17]研究中表明，痛风患者的高特异性CRP水平与尿酸盐沉积相关，无痛风的患者则无此相关性。CRP与OSA具有相关性，针对二者关系的相关研究结果却不尽相同。文献[18]研究指出，在体重、年龄和性别相同的条件下，未经治疗的OSA患者的CRP水平要高于无OSA的受试者。另一项研究发现，在其他因素相同的条件下，未经治疗的OSA患者的CRP水平升高与OSA的严重程度相关，其他研究结果仅发现OSA与CRP水平改变相关，未指出CRP水平的增高与OSA的严重程度有关[19]。基于此，已有相关临床实验探索阻断炎症级联因子对OSA治疗的临床效果。

另外，OSA和/或痛风的常见危险因素之一包括肥胖，其脂肪组织能够产生包括TNF-α和IL-6等在内的脂肪因子，会导致炎症生化标志物的增加。文献[20]比较了两组肥胖患者，发现在体重和肥胖程度相同的情况下，TNF-α升高的患者发生OSA的风险更高。一项包含30例OSA患者的随机研究显示，正压通气（CPAP）治疗3个月后可引起TNF-α受体下降[21]。相反的是，较大样本研究显示，CPAP治疗并未造成TNF-α受体显著下降，进而研究人员认为TNF-α受体的改变可能是由于个体具有差异性，或是包括缺氧在内的其他原因的共同作用[22-23]。

3 痛风和OSA相关发病相关危险因素

3.1 高血压 痛风后期常并发高血压，是造成周围关节进行性病变的重要原因之一。除此之外，还可能并发动脉粥样硬化性血管疾病、胰岛素抵抗和甘油三酯水平升高等，这些并发症都可能是痛风肾的诱发因素。一些研究人员认为评估痛风发作期的严重程度，应将高血压等其他因素考虑在内，与肥胖和糖尿病可作为心血管疾病的独立危险因素不同，高血压如何作用于痛风难以界定[24]。

关于OSA与高血压关系的相关研究较少，大多研究致力于OSA如何成为心血管疾病的危险因素。最新的报道指出，长期的难治性高血压被认为可能是造成OSA的原因之一[24]。文献[25]对年龄、体重和性别相同的难治性高血压患者进行调查研究，發现患有高血压、血脂异常和糖尿病的患者更易并发OSA。在另一项研究中，动脉高血压患者血液中纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）显著升高，造成OSA临床症状加重[26]。经CPAP治疗后，血液黏度指标恢复正常仍伴随高血压，这也是高血压被认为是OSA发病的危险因素之一。

3.2 糖代谢水平 7%～74%的痛风患者会出现不同程度的糖代谢受损，痛风患者糖代谢受损的数据之所以如此宽泛，取决于判定糖耐量受损和糖尿病的标准不同[27]。相关研究显示，2型糖尿病患者中，有接近一半的患者出现高尿酸血症，却很少引发痛风性关节炎，是由于葡萄糖代谢受损的情况下，较高浓度的葡萄糖水平会影响血液中的尿酸代谢功能，造成尿酸代谢水平降低，高浓度葡萄糖水平会造成高胰岛素血症、尿酸排泄减少和尿酸在肾脏的重吸收增加等，胰岛素则可控制葡萄糖水平以维持体内尿酸代谢稳态[28]。随着OSA疾病进展，葡萄糖代谢也会发生变化，延长CPAP治疗后可改善胰岛素敏感性。大量研究表明，糖尿病和OSA显著相关，多数肥胖患者常同时出现这两种疾病[29]。也有研究显示，无论体重指数如何变化，OSA的疾病进程和葡萄糖代谢受损都可同时存在[30]。由于长时间的低氧血症，也会造成无糖尿病的OSA患者出现葡萄糖代谢紊乱，包括血糖和胰岛β细胞活性改变等，这可能引起OSA患者继发糖尿病。考虑到OSA、痛风和糖尿病常并发出现，临床制定痛风诊疗方案时应对葡萄糖代谢和胰腺功能进行评估，提高治疗方案的精准性。

3.3 氧化应激 高尿酸血症和尿酸盐沉积引起的炎症反应可导致氧化应激。研究指出尿酸也具有抗氧化特性[31]。通过对30例痛风患者氧化应激标志物的对比研究，发现仅有丙二醛升高，而其他三种标志物（过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）与无痛风患者相同[32]。因此，在痛风发作期氧化应激可导致脂质破坏，进而影响代谢综合征的发展。氧化应激在OSA发病机制中起关键作用。呼吸道阻塞和低氧血症导致氧化应激标志物级联反应的激活，进而可能引起OSA患者代谢和心血管功能变化的发生[10]。这是OSA发病的主要途径，若痛风患者的这一途径激活可引起睡眠功能障碍，造成OSA症状进一步恶化。

4 患者亚型

多数针对OSA、痛风和促炎/代谢紊乱之间关系研究的样本数较少，缺乏统计学数据。调查研究可根据痛风合并OSA患者建立数据库，对多重合并症进行亚型分类管理。

最常见亚型是痛风合并OSA患者并发代谢综合征，在肥胖、胰岛素抵抗的条件下，可以减缓肾脏近端小管的清除作用，嘌呤排泄受到破坏。交感神经系统的过度激活和下丘脑-垂体轴的失调会导致睡眠紊乱。另外，OSA期间缺氧刺激脂肪组织合成过多嘌呤产物，加重代谢综合征的病程，形成恶性循环。

除此之外痛风合并OSA患者还会并发其他症状，例如：尿酸水平受高嘌呤食物的影响，乙醇会引起肝脏内核苷酸的衰变，阻碍肾小管中尿酸的分泌。痛风患者在长期酗酒和营养失调的背景下可以观察到与破坏神经系统通路相关的OSA发作。一些遗传疾病也会影响嘌呤的合成和睡眠障碍。各种原因造成的全身性酸中毒会导致高尿酸血症、活性氧合成、氧化应激和神经体液变化的加剧。

5 小结

综上，临床上痛风常并发多种疾病，这些并发疾病常伴随睡眠障碍出现。多数研究均已证实痛风极易并发OSA，二者并发又可引发多种其他疾病，加重痛风患者的临床症状。如何对此类痛风合并OSA患者进行诊断，仍需进一步研究。因此，开展相关的问卷调查和相关临床检测的研究，探讨合理的诊疗方案是痛风合并OSA患者的研究重点。

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（收稿日期：2020-06-10） （本文編辑：张爽）