直肠腺瘤合并原发性肝脏神经内分泌癌一例

李江斌 罗年安 徐岩 陈亚峰 董瑞

神经内分泌肿瘤是一类罕见肿瘤，可以发生在体内任何部位，肝脏是神经内分泌肿瘤常见的转移部位，其临床表现和影像学检查不具有特异性。原发性肝脏神经内分泌癌（primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC）多为无功能性，临床上大多数患者均未见典型的神经内分泌激素异常的症状体征，患者多因肿瘤生长过大引起相应的并发症等原因而就诊，常难与转移性肝癌和原发性肝细胞癌区分。神经内分泌癌称为类癌，在1977年首次被Lack等报道，是一种主要来源于黏膜上皮及黏膜下腺体上皮细胞新的实体肿瘤，可合成和分泌多肽激素，该肿瘤分化程度低，但侵袭转移能力很强。文献报道发生在小肠的神经内分泌肿瘤为45%，在直肠中为20%，在阑尾中为17%，在结肠中为11%，在胃中为7%［1］。该病例患者入院初诊为直肠癌伴肝脏多发转移，经肝脏穿刺病理诊断为PHNEC，现将此患者的诊疗经过及经验与大家分享。

一、临床资料

患者，男，63岁，1月前出现右上腹隐痛不适，无腹胀、发热等症状，于当地医院完善上腹CT提示肝脏多发占位，建议于上级医院就诊，遂来空军军医大学第二附属医院，门诊以“肝占位”收住普通外科。患者既往有高血压病史5年，血压最高为180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未规律降压治疗，无手术史，无输血史，无传染病接触史，无疫区接触史。专科情况：腹平坦，未见胃肠型及蠕动波，腹软，右上腹深压痛，无反跳痛及肌紧张，肝区叩击痛阳性，移动性浊音阴性，肠鸣音3～4次/分。患者入院行腹部增强CT提示肝实质多发低密度影，考虑转移瘤可能性大；直肠壁不均匀性增厚，建议进一步检查，不除外直肠癌伴肝转移。肿瘤标志物：CA724 49.22 U/mL、NSE 275.2 ng/mL、FRT 631.1 ug/L、CA19-9 73.77 U/mL、CA50 49.15 U/mL。肠镜提示直肠息肉。肝炎系列、血常规、肝肾功、心电图等未见明显异常。为进一步明确肝脏病变性质，给予患者B超引导下肝占位穿刺活检术，术后病理回报肝小叶结构尚可，散在糖原化核，局灶脂肪变性，局部肝窦扩张，未查见明确恶性证据。全身PET/CT检查示直肠后壁结节，肝内多发占位，腹腔增大淋巴结，葡萄糖代谢增高，考虑为直肠癌伴上述其他部位转移（图1）。我们初期诊断考虑直肠癌伴肝转移，随后，再次行肠镜下直肠息肉活检及肝脏占位穿刺活检，病理回报提示（直肠）管状绒毛状腺瘤，（肝脏）查见异型细胞巢，免疫组化提示Glypican-3（-）、Hep（-）、P63（-）、AE1/AE3（+）、CD117（YR145）（+）、CD56（+）、CgA（+）、CK20（-）、CK7（-）、CK8/18（+）、EMA（+）、P40（-）、Syn（灶+）、Ki-67局部标记指数约65%，提示肝脏神经内分泌癌（图2）。患者最终诊断为直肠腺瘤合并原发性肝脏神经内分泌癌，随后接受经导管动脉栓塞治疗，但因个人原因放弃后续治疗。

图1 肝脏和直肠PET/CT图像。1A：肝实质内见多发类圆形低密度影伴放射性摄取增高，1B：直肠后壁见结节状软组织密度影伴代谢性摄取增高

图2 肝脏病理和免疫组化。2A：异型细胞巢（HE染色，40倍）；2B～2D：CD56、CgA、Syn阳性（10倍）

二、讨论

神经内分泌肿瘤最常见的转移器官是肝脏，而PHNEC少见，占所有神经内分泌肿瘤发病率的0.3%～4.0%［2］，喉、食管、肾脏、乳腺等也有少数转移。学者多认为该病是由肝内胆管上皮的神经内分泌细胞转化而来，可能起源于肝内异位肾上腺、胰腺组织。与一般神经内分泌肿瘤不同，PHNEC发病率无性别差异，发病年龄约40～50岁左右，好发于肝右叶，且因肝脏血供丰富，发生血管侵犯者多见，远处转移者相对少见。PHNEC常见单个病灶，约66%，且肿瘤最大直径＞5 cm患者约占70.33%，部分患者可见全肝弥漫性分布。该病患者多无特殊临床症状体征，部分患者以腹痛、腹部包块或体重减轻等症状就诊，且多无典型神经内分泌症状。约6.8%患者可伴有类癌综合征表现，如皮肤潮红、腹痛、腹泻等。相比其他部位的神经内分泌肿瘤，PHNEC生长缓慢，许多患者病程晚期才因某些临床症状、体征就诊。本例患者入院后追问病史，患者因上腹隐痛发现肝占位而入院进一步检查，且患者肝脏病变多发，呈弥漫性全肝分布。

PHNEC恶性程度高，预后不良，但在临床上诊断率却较低。原发性肝脏神经内分泌肿瘤患者超声、CT级MRI等检查无明显特异性，目前文献报道的患者影像学特征均为散发或少量病例统计。PHNEC超声通常显示低回声，高回声或混合回声病变，周围有环，由于病变内有血液回声信号，超声检查可能易误诊为血管瘤。Wang等［3］认为原发性肝脏神经内分泌G1级肿瘤多单发，动脉期迅速强化；G2级肿瘤可单发或多发，伴坏死，环形强化；G3级肿瘤多发，内部坏死、出血。Yang等［4］回顾性分析了11名PHNEC患者的影像学资料，其中8例患者腹部CT示多个圆形或椭圆形肿块，边界清晰，动脉期弥漫性非均匀性增强，增强程度略高于门脉期周围正常肝实质，且小病灶边缘模糊。在MRI中观察到特征性的小叶状或多节状肿块，DSA示动脉期多个富血管性癌灶，边缘清晰。此外，PET/CT检查在PHNEC分级中的作用目前尚不明确，PHNEC常表现为高18F-氟-脱氧葡萄糖摄取［5］，本例患者PET/CT可见肝脏多发葡萄糖代谢增高表现，这与文献报道相符。最后，奥曲肽闪烁扫描法对肿瘤定位较其他检查更灵敏，有文献报道其灵敏度约85%～90%［6］。除了对肿瘤定位的优势外，奥曲肽闪烁扫描法还能预测患者对奥曲肽类似物治疗的反应［7］。确诊PHNEC依赖于活检和免疫组化，同时须经过全面检查排除肝外原发病灶，并术后随访确定肿瘤原发部位［8］。该例患者影像学表现为弥漫性全肝分布，且直肠壁不均匀增厚，影像学已提示不排除直肠癌伴肝转移，极易引起临床医生误诊为肝内转移性病变。免疫组化是神经内分泌肿瘤确诊及分级的重要方法，其中，嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）、突触素（synaptophysin，Syn）和Ki-67是常规检测项目。Syn可用于标记神经性和上皮性的神经内分泌肿瘤，是神经内分泌肿瘤的特征性标志之一。CgA是一组可溶性酸性蛋白，主要用于标记神经内分泌细胞及其来源的肿瘤。Syn、CgA代表神经内分泌细胞分化特征，Ki-67是一种增殖相关的核抗原，对该肿瘤分级有重要意义，Ki-67指数越高，代表患者生存率越低，预后越差。CD56是一种神经细胞粘附分子，在神经内分泌组织、肿瘤和少数淋巴瘤中可呈强阳性表达。Qiu等［9］对34例胃肠道胰腺神经内分泌癌伴肝转移患者与14例PHNEC患者进行比较，发现在PHNEC中，病灶组织Syn，CgA，CD56，PCK，CK19和EMA的阳性率分别为100%（12/12），75%（9/12），90%（9/10），87.5＞50%（7/8），66.67%（6/9）和80%（4/5）。在转移性肝脏神经内分泌癌中前述指标分别为91.18%（31/34），69.70% （23/33）， 76.47% （26/34）， 100% （20/20），68.18%（15/22），78.26%（18/23）和78.57%（11/14），同时发现血清AFP、CEA、CA19-9和其他肿瘤标志物在两组中均无特异性诊断价值。本例患者行直肠可疑病灶和肝脏穿刺活检后，病理回报提示直肠管状绒毛状腺瘤，肝脏查见异型细胞巢，且免疫组化提示Syn、CgA、CD56、Ki-67、EMA均呈阳性，这与既往文献报道均相符。Pastrián等［10］报道了两例巨大原发性肝脏神经内分泌肿瘤，肿瘤直径分别为18 cm和24 cm，基因检测发现两例患者均显示TP53突变，其中一例还合并PI3KCA突变。TP53在大约80%的低分化神经内分泌癌中发生了改变［11］，而PIK3CA是PIK3-AKT-mTOR通路的一部分，被认为是治疗晚期神经内分泌肿瘤的治疗靶标［12］，这个报道加深了我们对TP53、PIK3CA突变在临床诊断原发性肝脏神经内分泌肿瘤中意义的认识。此外，Chen等［2］通过对28例肝脏神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析发现：肿瘤G3分级、Ki-67高表达、肝功能差、贫血、CA125异常、缺乏根治性手术与较短的生存时间和较差的预后相关。

目前手术切除是PHNEC唯一可能治愈的首选方法，无法手术切除的PHNEC可选择综合治疗，如介入治疗、生长激素类似物的生物治疗、mTOR和酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗［13］、肽受体放射性核素治疗［14］及化疗。微波也可用于直径小于5 cm的不可切除或复发性肝脏病灶［13］。Okumura等［15］报道了一例PHNEC合并肝细胞癌患者，先后经历手术切除病灶、TACE、经皮肝门静脉栓塞、索拉菲尼化疗及放射治疗等综合治疗措施，患者仍在初次手术后3个月死亡。可见，当PHNEC患者肝脏合并其他类型肿瘤时，因尚未明确的病理机制导致治疗更加复杂及棘手，需进一步探讨此类患者的发病机制，积累诊疗经验。Zhao等［16］报道了2例低分化PHNEC，具有高Ki-67指数，分别给予TACE和生长抑素类似物治疗，在首次入院后分别仅存活61天和109天，可见对于低分化PHNEC，TACE和生长抑素类似物治疗的作用有限。Faggiano等［17］指出神经内分泌肿瘤的所有非手术治疗耐受性都良好，但建议因化疗累积毒性会增加患者副反应的发生率，故应最后考虑该方法。Elizabeth等［18］报道了一例患PHNEC的狗，给予大剂量阿霉素和环磷酰胺治疗，发现狗对这种组合耐受性非常好，胃肠道的副作用极小，并且没有骨髓抑制现象的发生。因狗主人经济原因，该只狗在诊断后10个月停止治疗，并继续存活5.5个月后给予安乐死。这是阿霉素和环磷酰胺治疗PHNEC的首次报道，对进一步研究该组合对人类PHNEC患者的疗效有重要意义。

分析该病例，我们得出以下经验总结：对于疑似PHNEC患者，临床上通过胃镜、结肠镜检查和PET/CT等详细而全面地检查排除肿瘤的非肝来源后，当患者未诊断肝炎或肝硬化，AFP值不高，影像学表现提示有实性占位性病变、液化、肝肿瘤边界清晰时，需警惕原发性肝脏神经内分泌肿瘤的可能。PHNEC患者发病无特殊临床表现，影像学可提供初步的诊断依据，确诊主要依靠病灶病理表现和免疫表型。治疗原则与大多数肿瘤基本相似，首选手术治疗，无外科手术指征者可选择综合治疗。本例患者入院初CT扫描提示直肠和肝脏可疑病灶，医生根据既往经验，并过度依赖影像学检查引起误诊，病灶活检后明确PHNEC诊断。给我们的启示是在临床工作中，应避免先入为主和经验主义，尤其对于少见病，需结合病史、影像及病理资料综合判断。