伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者心脏功能及血清重组人半乳糖凝集素3、可溶性人基质裂解素2、N末端B型脑钠肽前体水平的影响

张俊，王凯

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院急诊科，武汉 430014)

慢性心力衰竭也称慢性心力衰竭，是各种心脏疾病发展到终末期阶段的常见表现，具有较高的病死率，临床诊治难度较大。近年一项流行病学调查表明，我国成年人心力衰竭总病例数超过400万，且这一基数逐年增长。尽管近年来心血管内科诊疗技术不断发展，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂等药物的成熟运用逐渐降低了慢性心力衰竭患者的死亡率，但β受体阻滞剂一定程度上会降低血压以及抑制心肌收缩力，其用药剂量受到了一定限制[1]。伊伐布雷定是近年新上市的选择性窦房结If 电流抑制剂，其对心内传导及心肌收缩力影响较轻，在减慢心率中具有良好的安全性[2]。随着国内关于伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的报道增多，其疗效逐渐得到肯定，但关于其对心力衰竭新标志物可溶性ST2(sST2)、重组人半乳糖凝集素3(Galectin-3)影响的报道还较为缺乏[3-4]。因此本研究通过分析治疗前后血清sST2、Galectin-3以及经典心力衰竭标志物NT-proBNP，进一步研究伊伐布雷定对慢性心力衰竭的疗效及可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2015年6月到2018年6月收治的94例慢性心力衰竭患者，按随机数字表法均分为两组，各47例。对照组患者给予常规治疗，观察组患者加用伊伐布雷定。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄60～80岁，符合中华医学会心血管病学分会《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]诊断标准；(2)心脏功能纽约心脏病协会(NYHA)分级[6]Ⅱ～Ⅳ级；(3)无严重脑血管、肝脏、肾脏等器质性病变；(4)患者(或家属)对研究知情，获得我院伦理委员会批准。排除标准：(1)对既定方案治疗药物有过敏史；(2)先天性心脏功能不全或心脏瓣膜疾病、心肌炎等器质性心脏疾病；(3)合并恶性肿瘤、严重感染性、免疫性疾病。

1.3 方法 对照组给予常规抗心力衰竭治疗方案，包括β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂(ACEI/ARB)以及醛固酮受体拮抗剂药物等。观察组患者加用伊伐布雷定，口服盐酸伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie生产，法国)，初始剂量5 mg/d，每日1次。根据患者心率变化调整用药剂量，最大剂量为15 mg/d,保证治疗期间心率>55次/min。两组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标 治疗前后进行相关指标评价。心率及心脏功能指标：记录治疗前后心率、心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期及舒张末期内径(LVESD、LVEDD)；血清指标：治疗前后抽取空腹静脉血，离心分离血清后保存于-80 ℃冰箱，采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测，重组人半乳糖凝集素3(Galectin-3)、可溶性人基质裂解素2 (sST2)以及N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)快速检测试剂盒购自美国R&D公司；临床疗效：显效： NYHA分级提高2级或已处于Ⅰ级，相关体征及症状得到有效控制；有效：NYHA分级提高1级；相关体征及症状部分控制；前两项为治疗总有效人数；无效：NYHA分级提高不到1级，症状、体征无明显改善，死亡或病情恶化入院者；记录治疗期间不良事件发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.00软件分析数据，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组综合疗效比较 观察组治疗治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组综合疗效比较[例(%)]

2.3 两组心率及心脏功能比较 治疗前两组心率及心脏功能指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组LVESD、LVEDD、心率低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组心率及心脏功能比较

2.4 两组血清指标水平比较 治疗前两组血清指标水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血清Galectin-3、NT-proBNP水平低于对照组，sST2水平显著高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组血清指标水平比较

2.5 两组不良事件比较 观察组发生室性期前收缩1例、心房颤动1例、胆红素升高1例，总发生率6.38%；对照组发生室性期前收缩1例、心房颤动1例、心率过缓2例、头痛1例，总发生率10.64%。两组不良事件发生率差异无统计学意义(χ2=0.546，P=0.460)。

3 讨论

伊伐布雷定分别在2010、2015年获得欧美与国内的上市许可，其作为一类具有单纯降心率作用的If离子通道抑制剂,受到了心内科治疗领域的关注。伊伐布雷定能够选择性特异性抑制窦房结If电流，自细胞内侧到达“开放性”If通道核心，到达结合位点后减少开放的 If通道数量，对If离子流跨膜具有阻滞作用，降低舒张期动作电位升高斜率，增加静息电位到阈电位时间，进而使得下一次除极时间延长，通过延缓窦房结自律性获得降低慢性心力衰竭患者的心率作用[7]。本研究结果显示，治疗后观察组LVESD、LVEDD、心率低于对照组，LVEF高于对照组(P<0.05),表明联合伊伐布雷定治疗在控制慢性心力衰竭患者短期心率以及改善心脏功能方面更具优势。程丽丹等[8]认为伊伐布雷定能够以减慢心率来减低慢性心力衰竭患者的心肌氧耗量，改善心肌缺氧缺血以降低心肌损伤，提高LVEF，与本研究结果一致。

慢性心力衰竭患者因心肌缺血缺氧诱导心室分泌前脑钠肽原，通过相关酶的催化分解形成NT-proBNP，其已被作为心肌结构功能改变预测的常用心肌标志物。本研究治疗后观察组NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05)，表明伊伐布雷定对心肌重塑具有明显的抑制作用，其机制为抑制心肌细胞前脑钠肽原的分泌，改善心肌缺氧缺血。sST2属于白细胞介素1(IL-1)受体家族，近年来sST2已成为一种心力衰竭新标志物，为NT-proBNP对心血管疾病的预后评估进行一定补充[9]。sST2能转化激活血清纤溶酶原，而galectin-3主要由巨噬细胞分泌，能介导心肌肥大细胞、巨噬细胞浸润，促进血管周围纤维化，增大心肌间质，对心肌重构具有促进作用；同时其对sST2的活性具有抑制作用，两者水平失衡可造成纤溶系统功能障碍，对慢性心力衰竭的病情发展及预后产生不利影响[10]。本研究结果显示伊伐布雷定能有效降低慢性心力衰竭者外周血galectin-3水平，其主要通过抑制血管紧张素Ⅱ减少galetin-3分泌，增加缓激肽水平，进而诱导血管内皮分泌sST2，对sST2、galectin-3水平失衡产生扭转作用。一方面降低galectin-3的心肌损伤效应，另一方面能改善患者血清纤溶系统功能，提高慢性心力衰竭预后效果[11]。

值得注意的是，两组患者不良事件比较差异无统计学意义(P>0.05)，可认为联合伊伐布雷定具有安全性保障。但有研究认为，由于伊伐布雷定降低心率主要取决于窦房结细胞If通道的开放数量，若心率较低时If通道开放数量会减少，伊伐布雷定作用自动削弱，有效避免心动过缓风险，其配合β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭能够提高安全性[12]。虽然本研究对照组发生2例心动过缓者，但可能由于纳入人数较少存在统计学误差使这一观点未在本研究获得证实。

综上所述，伊伐布雷定能显著改善慢性心力衰竭患者心率以及心脏功能，能调节纤溶系统功能，控制心肌重塑，并提高心肌细胞功能。但由于上市时间过短，伊伐布雷定仍用于β受体阻滞剂不耐受者的二线治疗，或联合β受体阻滞剂使用，而If离子通道抑制剂能否完全代替β受体阻滞剂还尚无定论[13]。