基于聚类分析探究心、脑及下肢动脉粥样硬化的中药用药规律

刘俊丽

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是心、脑、外周血管发生病变的基础，目前该病发病率和死亡率在我国呈逐年升高的趋势[1]。AS主要累及大、中型动脉，如冠状动脉、脑动脉、下肢动脉等，在临床上发生缺血性心脏病、脑卒中和下肢动脉粥样硬化性疾病(LEAD)，严重影响人类的生命健康。目前该病是国内外研究的重点，但是现存的问题是，AS是一种全身性疾病，而各医家研究的AS都是根据发病部位不同而分开论治，冠状动脉粥样硬化性心脏病，动脉粥样硬化性脑梗死、LEAD作为AS中较为常见的3个分支性疾病，综合研究尚缺乏，大多偏向于AS单个系统的探究分析。由于心、脑及下肢 AS 存在相同的病理基础，在临床中几种动脉粥样硬化性疾病又常常合并发生，故近年来对AS的共同病因、病机、证候等受到众多医家的关注。且对AS西医治疗手段无论何部位，又以降脂、稳斑、抗炎等治疗为主，结合现代中医多认为AS属于正虚痰瘀毒互结的证机[2]，各自用药以补虚、化痰祛瘀解毒治疗为主，病位心、脑、肢皆与脉相关联，生理上脉为奇恒之腑，藏精气而不泻似脏，形态中空似腑，时刻维持血液量和质的相对平衡，随着心脏搏动而发生有节律的舒缩运动；功能上行血气而营阴阳，即气血精微物质是通过脉道循行，流通到人体全身各脏腑，发挥其濡润和营养的作用，并具有约束血行，反映全身信息的作用，脉与血关系密切，不可分割，因此将脉又称为“血脉”。因此，心、脑、肢体与脉的关系实为三者与血脉的关系。血脉与脏腑之间关系是：血脉内联脏腑组织器官，外联形体百骸，脏腑阴阳之气调控血液正常循行于脉中，脏腑的功能正常又是生成血液的来源及脉道通利的先决条件。若五脏虚损，气血阴阳紊乱，则出现脉道的病理变化——血脉绌急及血脉瘀阻，二者相互影响，最终导致脉道完全梗阻，引起血管供应区域的组织急性、慢性缺血的病理变化，产生临床症状[3]。那么是否存在AS总体的中药组方治疗规律，可以作初步的探讨。本研究选取冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、动脉粥样硬化性脑梗死(脑梗死)、下肢动脉粥样硬化(LEAD)，以近10年中药治疗三者疾病的文献资料作为依据，采用聚类分析法将三者用药进行统计与比较，探索药组的总体倾向及药物间的配伍规律，为临床辨证组方用药提供新思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源近10年(2006年1月—2015年12月)符合纳入、标准筛选合格的所有冠心病、脑梗死、LEAD中医证治研究相关文献。

1.2 文献纳入标准①纳入文献涉及冠心病、脑梗死、LEAD的中医临床研究或涉及临床研究的综述性的文献报道。②对于综述性的文献报道，按照其参考文献来查找原始文献，然后将符合的文献纳入统计。③在所纳入文献中要求患者入选符合冠心病或脑梗死、LEAD的国内外公认的诊断标准，各文献诊断标准虽不尽相同，只要有明确的参考标准来源即可。④使用中药汤剂对冠心病、脑梗死、LEAD进行治疗的文献，病例样本量大于20例，如有2种及2种以上的不同治疗方法，只要包含中药汤剂则计入统计。⑤有明确的参考疗效标准和疗效记载，文献中所用方剂必须有明确的药物组成。同时符合上述条件者，方可入选。

1.3 文献排除标准①文献中冠心病出现严重并发症者给予排除；脑梗死中出现的心源性脑栓塞、TIA、腔隙性脑梗死、脑出血排除；中医诊断缺血性中风中脏腑的患者给予排除；病例选择时，排除其他成因引起的下肢血管疾病，如静脉曲张、精索静脉曲张、血栓性静脉炎、脉管炎、布加氏综合征、雷诺氏综合征等；排除其他中医外治法，如中医药单体涂层支架、中医外洗法、熏治、推拿按摩等。②资料来源不清楚，与临床实际情况不相符合的文献。③重复发表的论文或重复引用的文献内容，或同一作者论点内容一样者，仅取其中一篇。④文章中用藏药、苗药等稀少的少数名族医药者不纳入，方药组成不清晰者，专家经验但非临床研究型资料，个案报道，动物实验排除。符合上述一项者，即予排除。

1.4 药物名称、药物归类的规范中药名称、功能分类和归经性味按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》和《中药大辞典》。文章中方剂加减药物未予统计。所含中药不明者，未予录入。在中药药名的统计上，以常用药名称为准，如将二花、金花、银花、双花统一命名为金银花，于术统一为白术，田七统一为三七；中药合写如赤白芍分开统一为赤芍、白芍；中药加工或炮制以后的名称和原中药名统一为原中药名，如酒军、制大黄统一为大黄，法夏和清半夏、姜半夏统一为半夏；药名书写不规范予以纠正；某味药如有数种性味归经，按数种性味归经同时统计。归类标准按照新世纪全国高等中医药院校规划教材《中药学》进行归类。

1.5 统计学方法将原始资料数据量化后录入计算机，用Excel建立中医用药研究数据库，在新建立的中药数据库中录入中药名称，并将其数字化，某味药物在某篇文献中，出现记为“1”, 不出现记为“0”，并对数据进行核对，保证数据的准确性。将核心药物(按频数大小排在前30位的中药)运用SPSS 20.0 统计软件进行聚类操作,然后在分析功能中的系统聚类法中选择组间联接法，区间使用Pearson 相关性，将核心药物作为变量依据，进行聚类分析绘制树状图后，根据临床实际选择合适标准度，得出结果，进而挖掘出疾病药物常用聚类情况，发现AS 用药规律和大体趋势。

2 结果

2.1 一般资料经筛选共纳入符合标准的中药汤剂治疗冠心病516篇文献进行研究，共22184例患者，男性12362例，女性9822例；中药汤剂治疗脑梗死511篇文章，纳入共27436例患者，男性16073例，女性11363例；中药汤剂治疗LEAD 186篇文章，纳入共10209例患者，男性6937例，女性3272例。

2.2 心、脑、下肢动脉粥样硬化性疾病用药聚类结果

2.2.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病核心药物聚类其聚类结果分为8类，具体见图1、表1。

图1 冠心病核心药物(前30位)聚类情况

表1 冠心病核心药物聚类结果

2.2.2 动脉粥样硬化性脑死塞核心药物聚类其聚类结果分为7类，具体见图2、表2。

图2 脑梗死核心药物(前30位)聚类情况

表2 动脉粥样硬化性脑梗塞核心药物聚类结果

2.2.3 下肢动脉粥样硬化核心药物聚类其聚类结果分为6类，具体见图3、表3。

图3 LEAD核心药物(前30位)聚类情况

2.2.4 共同聚类情况图1～图3及表1～图3为三者各自聚类分布情况。①从总体来看，三者皆存在益气活血药物组合、健脾化痰(湿)药物组合、化瘀通络药物组合。②其中益气活血药物组合中，冠心病A1、脑梗死B1、LEAD 中C3中皆存在以桃红四物汤(桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地黄)并合用补气药，如黄芪、党参。③健脾化痰(湿)药物组合中，冠心病A4、脑梗塞B3、LEAD 中C1 以陈皮、茯苓、半夏、白术为主，虽未能组成固定方剂，但药物均存在茯苓、白术组合。④化瘀通络药物组合中，冠心病A8、脑梗死B6、下肢动脉粥样硬化C6 皆存在以水蛭为主的虫类药组合。

表3 下肢动脉粥样硬化药物聚类结果

3 讨论

本研究通过收集近10年临床治疗冠心病、脑梗死、下肢动脉粥样硬化性疾病中医证治研究相关文献，纳入文献中的中药作为聚类研究变量，根据三者疾病临床使用情况作为聚类的标准度，最终对用药聚类结果进行分析比较。聚类分析采用“物以类聚”原则将研究对象中相似或相近的对象进行归类，可以将一组数据按照本身的内在规律合理地分为几类[4]，便于发现潜在规律，可以使研究结果更具整体性与系统性，缩小了以往全凭主观判断造成的误差，便于发现用药规律和总结治疗原则。本研究对动脉粥样硬化性疾病用药规律进行了更深一步的探索，扩大了疾病研究范围，对动脉粥样硬化的3种疾病用药规律进行了初探，对今后动脉粥样硬化性疾病用药提出新的思路与方法。

基于上述聚类情况，发现以下聚类共性特点：①从总体来看，三者皆存在益气活血药物组合、健脾化痰(湿)药物组合、化瘀通络药物组合。②其中益气活血药物组合中，冠心病A1、脑梗死B1、下肢动脉粥样硬化C3 中皆存在以桃红四物汤(桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地黄)基本方加用补气药，如黄芪、党参。桃红四物汤具有活血化瘀、养血补血的双重功效。全方养血而不滞血,活血而不破血，补中有行，破中有收，诸药合用，达到活血行气、扶正祛邪之功效。罗尧岳[5]研究发现桃红四物汤都能不同程度降低兔血清TC、TG 和LDL-C含量，较对照组有明显差异，从而在AS 中起到有效降脂作用。另外有研究表明，桃红四物汤能显著降低血瘀大鼠的全血比黏度、血浆比黏度及血清比黏度，且抑制TNF-α、IL-1、IL-6 等炎性细胞因子的表达从而起到抗AS作用[6,7]。③健脾化痰(湿)药物组合中，冠心病A4 存在茯苓、白术、陈皮，脑梗死B3存在半夏、白术、茯苓、陈皮，下肢动脉粥样硬化C1 存在茯苓、白术，各病虽未能组成固定方剂，但药物均存在茯苓、白术组合。④化瘀通络药物组合中，冠心病A8 存在水蛭，脑梗死B6 存在水蛭、丹参，下肢动脉粥样硬化C6 存在水蛭、土鳖虫、地龙，三者皆存在以水蛭为主的虫类药组合。⑤动脉粥样硬化性心、脑、下肢疾病若辨证为气虚血瘀证，可以选用桃红四物汤合用黄芪、党参补气药益气活血治疗；若辨证为痰湿内阻证，可选用陈皮、茯苓、半夏、白术为主的药物组合健脾化痰进行加减治疗；若辨证为瘀阻脉络证，可选用以水蛭为主的虫类药进行加减，如可合用土鳖虫、水蛭、丹参等。3种疾病共同聚类以益气活血药物组合、健脾化痰(湿)药物组合、化瘀通络药物组合为主。而各自聚类组合又较多，用药灵活多变。聚类方体现了组方用药规律。在一定程度上体现了“异病同治”的理念，“心脑肢”同治的治法增加了“异病同治”理论的实际可操作性。聚类分析侧重于探索药组的总体倾向及药物间的配伍规律，揭示动脉粥样硬化用药的客观规律，为临床辨证组方用药提供新思路。