某院144例儿童不良反应报告分析

杨文，杭永付，谢诚

(1.芜湖市第一人民医院，安徽芜湖 241000；2.苏州大学附属第一医院，江苏苏州 215006)

我国儿童人口数量庞大，0～18岁儿童约3亿，占总人口的22.48%[1]，但儿童专用药品缺乏[2]。儿童处于生长发育旺盛阶段，身体各组织器官发育尚不成熟，相关代谢酶及免疫系统发育尚不完善，药物在体内的药效学和药动学与成人差别较大，更易发生药物不良反应(ADR)，是临床诊治的特殊群体。我国目前存在儿童专用药品缺乏[2]及儿童处方药说明书中临床试验、儿童用药、不良反应等多项内容缺失严重等问题[3]，儿童用药安全及ADR应引起相关部门的重视。本研究对芜湖市第一人民医院收集的144例儿童ADR报告进行统计分析，探讨其发生特点与规律，以期为儿童临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

芜湖市第一人民医院2012-2018年收集的144例儿童ADR报告。采用回顾性分析方法，按照ADR与药物关联性评价、患儿性别年龄、药物分布、累及器官/系统及临床表现、临床转归等信息录入Excel表，进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR与药物关联性评价

ADR关联性评价标准：(1)用药与ADR的出现有无合理的时间关系；(2)ADR是否符合该药已知的不良反应类型；(3)停药或减量后，反应是否消失或减轻；(4)再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应；(5)反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。依据此标准，144例儿童ADR关联性评价为肯定3例(2.08%)，很可能35例(24.31%)，可能106例(73.61%)。

2.2 ADR患儿性别及年龄分布

144例儿童ADR中，男81例(56.25%)，女63例(43.75%)，男女比例1.29∶1；患儿最小1 d，最大18岁；学龄前期发生的ADR最多，共43例，占29.86%，ADR发生率最低的为新生儿期(<28 d)，共11例，占7.64%。见表1。

表1 ADR患儿性别及年龄分布

2.3 引发ADR的药品种类分布

144例儿童ADR报告中，涉及药物品种61个，其中抗感染药是引发ADR最多的品种，共64例(44.44%)；其次为中成药，共29例(20.14%)。抗感染药引发的ADR中，抗菌药物为57例(89.06%)，抗病毒药物为7例(10.94%)，其中抗菌药物以头孢菌素为主，共26例(40.63%)。引发ADR的药品种类分布见表2，引发ADR的抗感染药类别及分布见表3。

表2 引发ADR的药品种类分布

表3 引发ADR的抗感染药品类别分布及具体药品

2.4 ADR累及器官/系统及主要临床表现

144例ADR累及全身多个器官/系统，最常见的为皮肤及其附件损害，共74例(48.37%)，其次为消化系统损害，共49例(32.03%)。本研究中有3例(2.08%)关联性评价为肯定的ADR，包括乳糖酸红霉素致腹痛 1例、氯雷他定致乏力及嗜睡1例、氨溴索致皮疹伴瘙痒 1例；3例(2.08%)罕见ADR，包括头孢曲松及甲氧氯普胺致手脚颤抖/抽搐各1例、布洛芬致视觉异常1例。其中9例ADR累及2个器官/系统。见表4。

2.5 ADR临床转归

144例ADR患儿在出现临床症状后，予以停用可疑药物或抗过敏等对症处理，痊愈94例(65.28%)，好转47例(32.64%)，不详3例(2.08%)。

表4 ADR累及器官/系统及主要临床表现

3 讨论

3.1 ADR与药物关联性评价的关系

本研究ADR关联性评价中，肯定及很可能数量较少，可能数量较多，与部分文献[4]报道不一致，可能是由于儿童作为用药的特殊群体，临床上在发现或怀疑ADR时，出于用药安全考虑，往往会停用疑似药品，导致肯定ADR的数量较少。本研究中20.14%的ADR由中成药引发，而中成药说明书中“不良反应”多为尚不明确，国内外也缺乏相关文献资料，导致较多中成药的ADR关联性评价为“可能”。另外联合用药及反应可根据患儿的病情进展进行解释时，也会导致无法准确评判ADR关联性。综合以上因素，ADR关联性评价中肯定和很可能的数量偏少，可能的数量偏多。

3.2 ADR与性别及年龄的关系

144例儿童ADR中，男女比例1.29∶1，与郑新等[5]报道相似，可能与我国儿童性别构成比相关。发生ADR的患儿主要集中在6岁以下，与汪洋等[6]研究结果一致。儿童身体各器官发育尚不成熟，免疫系统功能相对较弱，缺乏足够的防御能力，肝药酶系统不完善，药物在体内代谢可能不完全，肾脏对药物排泄能力较差，以上因素都可能引起ADR。

3.3 ADR与药物品种的关系

144例儿童ADR中，抗感染药物引起的ADR在药品种数(17例，27.87%)和例数(64例，44.44%)方面均为最多，与既往[7]报道一致。其中又以头孢菌素类居首位，大环内酯类其次，与闫虹等[8]研究结果相似。也有研究[5]表明大环内酯类是引发儿童ADR较多的抗感染药，可能与原患疾病及医师用药习惯有关。本研究144例ADR报告中，114例(79.17%)患儿原患病为感染相关疾病，以呼吸系统疾病为主(103例，71.53%)，符合相关报道[9]。庞大的基数导致抗感染药使用频率高，ADR发生也增多，抗感染药的不合理使用也可增加ADR的发生率，此外，由于儿童组织器官发育不成熟，可能导致药物蓄积，血药浓度的波动也易诱发ADR。

中成药引起的ADR共29例(20.14%)，仅次于抗感染药，与相关文献[4]一致。中成药成分较多且复杂，稳定性较差，有效成分无法标准化，部分成分含有较多的致敏原，易诱发变态反应[10]。儿童专科处方药品的缺乏及使用的限制较多，临床可选用的儿童药品范围较窄，因此在儿科病区中，中成药的使用量较大，ADR发生率也随之增加，且部分医师及患者认为中成药更加安全，导致中成药滥用，进一步增加了ADR的发生率。目前对儿童中成药ADR的报道较少，临床重视不够，应规范中成药的合理应用，尽量避免使用中药注射剂，以口服制剂为主。

3.4 ADR与累及器官/系统的关系

我院患儿ADR以皮肤及其附件损害为主，主要临床表现为皮疹、瘙痒及潮红等，与既往报道一致[11]。其次为消化系统损害，如恶心、呕吐及腹泻等，可能与皮肤黏膜系统及消化系统的损害症状较明显、易发现有关。由于表达能力较差，儿童患者往往不能准确描述ADR的表现，这就需要医务人员密切观察，加强监测，充分与患儿及其家属沟通，以获取准确的信息，并及时对ADR进行处理，减少对患儿健康的损害。

本研究中有3例罕有文献报道的ADR患儿。(1)注射用头孢曲松钠1例：患儿静脉滴注头孢曲松10 min后，出现四肢颤抖、脸色发绀、口唇发紫表现，立即停止输注并予以高流量吸氧，30 min后，症状逐渐缓解，考虑为头孢曲松引起的ADR。其具体机制不明，可能是由于β-内酰胺类药物可竞争性抑制大脑中γ-氨基丁酸活性，导致神经刺激阈值下调，进而引发颤抖、抽搐样症状[12]。(2)甲氧氯普胺注射液1例：患儿肌肉注射5 mg甲氧氯普胺5 min后，出现手脚震颤、颈硬伴后倾表现，立刻静脉补液加快排泄，肌肉注射0.3 mg东莨菪碱5 min后，症状逐渐缓解，考虑为甲氧氯普胺引起的锥体外系反应。其机制为甲氧氯普胺作为多巴胺(DA)受体抑制剂，可通过血脑屏障，阻断DA受体，胆碱能受体兴奋，表现为震颤、面容呆板等症状，儿童血脑屏障发育不成熟，多巴胺产生不足等因素更易导致ADR的发生[13]。(3)布洛芬口服液1例：患儿口服8 mL布洛芬口服液后，渐感视物不清、模糊，无眼痛、眼胀，遂停服药物，1天后患儿视力逐渐恢复正常。发生机制可能为布洛芬作为环氧化酶-2(COX-2)抑制药，可抑制前列腺素(PGI2)释放，进而抑制血管内皮细胞分泌NO，使视网膜血流量下降，此外，COX-2抑制剂尚有降低眼内压的作用，以上因素共同导致视觉异常ADR的发生[14]。

综上所述，儿童作为特殊用药群体，由于独特的生理特点，其ADR的发生率较成人高。医务人员应对儿童用药密切关注，患儿家属应正确认识ADR并积极配合治疗，在多方协作的情况下减少儿童ADR的发生，提高儿童用药安全性。