呼出气一氧化氮水平与低出生体质量儿支气管肺发育不良的关系

吴纯一，舒畅，李明珠，陈琳，徐颖，程涛，李文峰

(1.英山县人民医院，湖北黄冈 438700；2.鄂东医疗集团黄石市中心医院，湖北黄石 435000；3.湖北省黄石市爱康医院，湖北黄石 435000)

随着新生儿急救水平的提高，我国极低出生体质量儿的存活率逐渐上升，支气管肺发育不良(broncho-pulmonary dysplasia，BPD)作为早产儿的主要合并症，发病率也随之上升，已成为新生儿科的严重问题[1-2]。有研究表明BPD是在肺发育不成熟等多种因素共同作用下致肺泡和肺内血管发育受阻的一种慢性肺疾患[3-4]。由于BPD患儿辅助用氧时间较长，病死率高，存活者常发生喂养困难、生长发育迟缓、高反应性气道疾病、反复呼吸道感染等并发症，严重影响早产儿生存质量。一氧化氮(nitric oxide，NO)是人体内的一种信号分子，能够穿透其他细胞膜并调节其功能，在许多不同的生物学反应中起信使作用，介导了很多生理和病理过程[5-6]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)是目前常见的气道炎症标记物之一，与炎症严重程度显著正相关[7-8]。FeNO为流量依赖性，主要源于下呼吸道、鼻、鼻旁窦，在平静呼吸的新生儿可用面罩罩住鼻和上气道进行检测；且FeNO检测操作简便、重复性好、结果可靠[9-10]。本研究通过回顾性分析探讨了FeNO水平与低出生体质量儿支气管肺发育不良的关系。

1 资料和方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究方法，选取2013年8月至2018年 2月湖北省黄石市爱康医院新生儿重症监护病房收治的低出生体质量儿94例，根据是否发生BPD分为BPD组和非BPD组。纳入标准：(1)胎龄<34周，且出生体质量<1 500 g；(2)以呼吸困难为主诉，需呼吸机辅助呼吸；(3)实验前48 h内未使用糖皮质激素、支气管舒张剂及吸氧；(4)患儿家属签署知情同意书，且获得医院伦理委员会批准。排除标准：(1)心、肝、肺、肾等主要脏器疾患；(2)严重的神经系统异常；(3)因病情尚不平稳，无法顺利完成FeNO测定。

1.2 BPD诊断标准

早产儿生后28 d仍需氧疗，或胎龄<32周至校正胎龄36周时仍需氧疗或机械通气。轻度：胎龄<32周在校正胎龄36周或出院时，胎龄>32周生后56 d或出院时，未用氧者；中度：需用氧，吸入氧浓度<30%者；重度：需用氧，吸入氧浓度≥30%和/或持续呼气末正压支持或需机械通气者。

1.3 FeNO测定

检查前要求新生儿处于安静睡眠状态，患儿平静呼吸，1次呼气和吸气后扣紧面罩。选择尚沃纳库伦FeNO分析仪(无锡市尚沃医疗电子股份有限公司)，其具有小气量、自标定的特点，可实时显示结果。测定前调试仪器，稳定后30 min校准，测定过程由专人实施，以减少误差，FeNO检测结果以ppb为单位。

1.4 调查内容

记录所有新生儿的一般资料，包括出生胎龄、出生体质量、日龄、入院主诉、需氧吸入时间、有创通气时间、主要诊断以及肺表面活性物质、雾化吸入激素使用情况等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 BPD发病情况

本研究结果显示，在94例低出生体质量儿中，10例诊断为BPD，其中轻度6例，中度3例，重度1例，BPD发病率为10.6%。

2.2 两组患儿一般资料比较

BPD组出生胎龄小于非BPD组，有创通气时间、需氧吸入时间均长于非BPD组，使用肺表面活性物质治疗、雾化吸入激素治疗的比例均高于非BPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.3 两组患儿FeNO水平比较

所有患儿均在达到出院标准时检测FeNO，BPD组与非BPD组的FeNO水平分别为(13.67±4.29)ppb、(8.09±3.10)ppb，BPD组明显高于非BPD组(t=2.984，P<0.05)。

2.4 受试者工作特征曲线分析

受试者工作特征曲线下面积为0.749，95%CI为0.539～0.953，对应的诊断BPD的FeNO最佳阈值为11.55 ppb，诊断特异度为75.0%、灵敏度为72.7%。

2.5 BPD发病因素

对所有患儿的临床资料进行Logistic回归分析，对分类变量按亚变量进行设置，逐步后退法显示出生胎龄、FeNO水平为导致BPD发病的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 BPD发病因素

3 讨论

低出生体质量儿BPD是新生儿慢性肺疾病的主要形式，是在多种因素协同作用下导致的低出生体质量儿，其中机械通气时间延长及炎症反应的暴发，也是引起低出生体质量儿死亡的主要原因之一[11]。从发病机制上分析，低出生体质量儿的肺发育处于囊泡期，尚未进入肺泡期，出生后因正常的肺泡发育程序被打乱，从而出现肺发育迟滞[12]。

现代研究表明，胎龄越小BPD的发生率越高，尤其是胎龄<28周的早产儿[13]。其中高浓度氧吸入、长时间正压机械通气、高气道压、肺部感染、肺部的局部神经内分泌系统、免疫系统及遗传易感性、多态性与BPD的发生密切相关[14-15]。本研究94例低出生体质量儿中，10例诊断为BPD，其中轻度6例，中度3例，重度1例，BPD发病率为10.6%；BPD组的出生胎龄小于非BPD组，有创通气时间、需氧吸入时间均长于非BPD组，使用肺表面活性物质治疗、雾化吸入激素治疗的比例均高于非BPD组(P<0.05)，表明以上因素进一步加剧了低出生体质量儿不成熟肺组织的炎症反应和氧自由基损伤，形成BPD的病理改变。

FeNO的检测已成为诊断呼吸系统疾病的无创检查之一，FeNO水平能够反映嗜酸粒细胞的气道炎症、气道炎性细胞水平及气道高反应性[16]。有研究表明FeNO水平与气道炎性细胞计数呈正相关[17]。本研究显示BPD组与非BPD组出院时的FeNO水平分别为(13.67±4.29)ppb和(8.09±3.10)ppb，BPD组明显高于非BPD组(P<0.05)。从机制上分析，FeNO是体内一种高度活跃的化学物质，可与肺毛细血管中的血红蛋白快速结合而被清除，当BPD患儿出现气流受限及通气血流障碍时，呼出气NO清除减少导致FeNO水平升高。同时BPD组患儿FeNO明显升高，这可能与患儿感染加重，肺内中性粒细胞、巨噬细胞诱导催化L-精氨酸生成NO增多或气道产生的嗜酸粒细胞增多有关[18-19]。

本研究结果显示，BPD的FeNO最佳阈值为11.55 ppb，诊断特异度为75.0%、灵敏度为72.7%，说明FeNO诊断的敏感性与特异性都有待提高。BPD患儿在进行FeNO检测时，临床表现并不完全相同，研究对象纳入标准不一；且FeNO应在研究对象持续呼气达到一定流速时测定，但在新生儿期却无法实施。本研究Logistic回归分析显示，胎龄、FeNO水平为导致BPD发病的危险因素(P<0.05)。胎龄越大，可使肺血管重构，结缔组织增生并在肺血管平滑肌细胞沉着、固定，引起肺不张、肺气肿，加重肺损害[20]；此外，胎肺发育不成熟为BPD发生的重要因素，发生胎膜早破后，在母婴安全的前提下应尽量延长孕周，为促进胎肺成熟争取必要的时间。BPD的治疗重点在于缓解呼吸系统症状，控制炎症反应，改善肺功能，减轻肺损伤，维持适当的FeNO水平，促进肺发育[21]。且有创通气时间、需氧吸入时间过长不利于促进胎儿肺间质变薄及肺功能的恢复[22-23]。

综上所述，FeNO参与了低出生体质量儿BPD的病理生理过程，FeNO检测具有无创、快速、可重复性好等优点，可相对客观地评价生后早期肺功能，从而有效反映BPD发病状况。