磁共振影像技术在心脏淀粉样变性中的应用

缪福佳 综述 黄湘华 审校

淀粉样变性是一种系统性疾病,其特征是不同来源的不可溶性淀粉样纤维沉积在全身多个组织器官中,破坏靶组织器官的结构和功能,其淀粉样纤维由结构异常的蛋白质以β片层折叠方式形成[1-2]。心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis,CA)是指淀粉样纤维沉积在心肌间质,导致室壁增厚、心肌灌注减少、心脏传导系统障碍,进而引起心室内压增高、心输出量下降等,最终导致心力衰竭的一组疾病[3-4]。可引起淀粉样变性的蛋白质种类目前已经鉴定出30多种,但是在临床上最常见的CA类型是免疫球蛋白轻链型淀粉样变性 (immunoglobulin light chain amyloidosis,AL)和遗传性甲状腺素转运蛋白型淀粉样变性(transthyretin-related amyloidosis,ATTR),后者由两种亚型组成:ATTR-m型(突变型)和ATTR-wt型(野生型)[5]。心脏受累的严重程度是影响患者预后的最主要因素,且治疗方案也会因是否累及心脏而不同[6]。因此,早期诊断和鉴别淀粉样物质类型对于患者的治疗和预后至关重要。

目前临床上诊断CA的金标准是心内膜下心肌活检(endomyocardial biopsy,EMB),但其为有创操作,有引起临床并发症的风险,且实施难度较大[7]。此外,EMB也无法评估疾病的严重程度、动态监测疾病进展及判断患者治疗效果,故临床上不作为常规检查。无创评估CA的方法有心肌标志物、心电图、超声心动图、心脏磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)、核素显像等[8]。目前临床上常规应用超声心动图结合心肌标志物来评估受累心脏的形态及损伤的严重程度,超声心动图是目前心脏成像的主要手段,能够评价心脏结构及功能,但是在评估心室容积和质量定量方面存在局限性。而CMR在进行精确定量的同时,还能评估心肌细胞的坏死程度,在心脏结构和收缩功能方面具有更高的准确性[9]。在超声心动图中仅在47%的CA患者中出现有诊断价值的心肌颗粒斑点状强回声,故超声心动图很难鉴别CA和因高血压、主动脉瓣狭窄等病因导致的肥厚性心肌病[10]。超声心动图还有不精确、可重复性差的缺点,而CMR具有更高的软组织分辨率、更精确等优势,故在临床上是一种潜在的具有重要临床应用价值的影像学检查手段。

CA的组织病理及临床特征

CA的疾病早期主要表现为心肌舒张功能障碍,随着疾病进展,发展为收缩功能障碍,最后进展为心力衰竭[11]。当淀粉样物质累及心脏传导系统时,可造成传导障碍和心律不齐,尤其是房颤和房室传导阻滞[3]。心脏组织病理可观察到刚果红染色阳性物质在心肌细胞外沉积,在偏振光显微镜下呈现出苹果绿双折光现象[12]。在CA患者中,淀粉样纤维不仅沉积在心房和心室壁、瓣膜和传导系统中,还聚集在冠状动脉和微血管系统的血管壁。在这种情况下,冠状动脉壁中淀粉样蛋白的浸润和积聚可能导致血管舒张功能受损、微梗死和管腔闭塞,并最终降低心肌灌注[13],临床上患者可出现胸闷、心绞痛等心肌缺血症状。CA患者的特征性临床表现为右心衰竭,如颈静脉怒张、外周水肿、肝脏肿大和腹水,严重时引起全心衰竭,患者可出现劳累或休息时的呼吸困难及低心输出量引起的晕厥[14]。但是上述临床表现是非特异性的,许多心脏疾病如缺血性心肌病、肥厚性心肌病等均可出现以上临床表现。而且CA起病隐匿,早期患者无特异性症状,一旦出现了累及心脏的症状,往往提示患者的不良预后。故在临床上无法早期诊断CA患者,严重影响患者的生存时间。

磁共振在CA中的应用

电影成像淀粉样物质沉积在心肌间质导致室壁增厚和心室重塑,这种形态学改变可以通过磁共振电影成像技术得以显示。使用CMR电影成像能够动态显示心脏形态和功能变化,特别是室壁增厚和心脏收缩功能降低。传统上认为CA的特征性影像学表现是左心室向心性对称性肥厚,但是Fontana等[9]发现,CA左心室的肥厚可表现为对称或不对称,向心或偏心肥厚,并且右心室肥厚也很常见。Pozo等[15]纳入了51例CA患者,研究心室重塑方式发现58%的患者表现为向心性左心室肥厚,18%表现为偏心肥厚,16%表现为向心性重塑,8%表现为正常形态。与非CA患者相比,CA患者左心室前壁厚度明显增加(1.51±0.30 cmvs1.14±0.32 cm,P<0.001)。由此可知,CA患者心室重塑表现多样,大多表现为左心室向心性肥厚。Ana Martinez-Naharro等[16]分析了263例ATTR患者和50例AL患者的临床资料及CMR参数,发现79%的ATTR患者表现为非对称左室肥厚,只有18%的ATTR患者有典型的左心室对称向心性肥厚;而在AL患者中,仅有14%患者表现为非对称左室肥厚,68%表现为对称性左室肥厚,18%未见左室肥厚。可见,ATTR的不对称左室肥厚患病率明显高于AL患者(79%vs14%,P<0.001),这种差异对于鉴别临床上最常见的两种淀粉样变性类型具有重要的指导意义。故CMR技术不仅能提供病变心脏的形态学特征与心肌重塑的类型,而且对于初步鉴别ATTR和AL具有指导意义。

钆延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)淀粉样蛋白纤维沉积在心肌细胞间隙导致细胞外体积扩大,这种组织改变可以通过使用基于钆的造影剂得以显示。造影剂在病变区域的停留时间和分布范围较正常区域延长和扩大,因而在延迟扫描时病变区域的信号较正常心肌信号增高[17]。CA的典型LGE图像表现为弥漫性心内膜下或透壁延迟强化(图1)。典型表现多发生于疾病晚期,早期病变可以没有LGE出现[18]。Zhao等[19]通过对7项研究进行系统评价和荟萃分析,发现LGE对CA具有较高的诊断准确性,其敏感度为85%,特异度为92%。其他的一些研究均揭示了LGE对于诊断CA具有较高的敏感性和特异性,为这一疾病的诊断提供了新型的诊断工具。

图1 心脏淀粉样变性患者典型钆延迟强化图像A:心内膜下延迟强化(↑) B:透壁延迟强化(↑)

虽然CMR不能完全区分淀粉样蛋白亚型,但已有研究探索通过LGE模式的差异,以区分淀粉样蛋白亚型。Fontana等[20]研究表明,39%的AL与24%的ATTR患者存在心内膜下LGE,27%的AL与63%的ATTR患者存在透壁LGE。以上研究提示了心内膜下LGE多见于AL,透壁LGE多见于ATTR。Dungu等[21]对46例AL型和51例A TTR型患者进行了CMR检查,分析后发现ATTR患者的左心室质量高于AL患者,90%的ATTR患者表现出透壁LGE,仅37%的AL患者出现透壁LGE。并且提出了LGE半定量系统(QALE分数)用于鉴别诊断:ATTR的LGE模式范围更广,弥散和透壁(QALE评分≥13),而AL的LGE模式范围小,更多地表现为心内膜下延迟强化(QALE评分<13)。此外,LGE阳性也是患者发生不良预后的重要因素。Marianna Fontana等[20]的研究纳入了250名淀粉样变性患者,生存分析表明,没有LGE的患者24个月生存率约为92%(在AL患者中为92%,在ATTR患者中为94%),而心内膜下LGE患者为81%(AL为81%,ATTR为81%),透壁LGE患者约为61%(AL为45%,ATTR为65%)。透壁LGE患者的中位生存期在ATTR中为38个月,而在AL患者中仅为17个月。上述研究表明了LGE具有区分淀粉样蛋白亚型的潜力以及判断CA患者预后的作用。尽管血清心肌标志物被广泛用于CA的风险评估,但这些标志物受到肾脏功能及其他心肌病的影响,对于CA的诊断是非特异性的。因此,超声及CMR等影像学手段是诊断CA的必要组成部分。Lin等[22]研究发现LGE与N端脑钠肽前体及梅奥分期明显相关(Spearman相关系数分别为0.729,0.671,P=0.001),这也解释了LGE能够判断患者预后的原因。

虽然LGE在CA的诊断和评估患者的预后方面具有很大潜力,但是LGE技术本身存在一定缺陷。以钆为基础的造影剂与肾源性系统性纤维化(NSF)有关,是一种严重的潜在致命疾病。发生NSF的风险与基线肾功能密切相关[当估算的肾小球滤过率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)时最高],造影剂的潜在化学结构在产生风险方面也起着重要作用,故在eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中选择LGE检查应慎重[23]。

T1 mapping和ECV技术纵向弛豫时间定量成像(T1 mapping)技术能够直接进行T1定量,无创地评估心肌纤维化、水肿及异常物质沉积等改变,对弥漫性病变有很好的提示作用。该技术测量了质子的纵向或自旋晶格弛豫时间,目前多采用MOLLI序列[24]。根据是否需要注射对比剂,可分为初始T1mapping(不注射对比剂)和对比剂注射后T1mapping,前者可获得心肌的初始T1值,后者可用于计算细胞外间质容积分数(extracellular volume fraction,ECV)[25]。ECV是指细胞外间质容积与整个心肌组织容积的百分比,代表淀粉样物质负荷。估算ECV需要在使用造影剂前后测量心肌和血池的T1值,以及测量对比剂在血液中的浓度达到平衡时的血细胞比容,运用特定的公式计算得出[26]。 初始T1值是心肌细胞和细胞外体积的复合信号,其升高的两个最重要的生物学决定因素是水肿和细胞外间质间隙的增加,故在CA患者中初始T1值显著升高[27]。T1 mapping和ECV技术不仅能够测量心肌间质体积以评估淀粉样蛋白负荷,还能弥补LGE成像在定量评估淀粉样物质浸润程度方面的不足,动态观察疾病的发生发展过程。

Baggiano等[28]研究发现,在AL和ATTR累及心脏的患者中,初始T1值均显著升高,并且具有较高的诊断准确性(ROC曲线下面积为0.93)。初始T1值 <1036 ms与CA的98%阴性预测值相关,而初始T1值>1164 ms与CA的98%阳性预测值相关,提示可以使用这些临界值来排除或确认CA,并将造影剂的使用限制在初始T1值为1 036～1 164 ms的疑似人群中。Lin等[22]研究表明,CA患者的初始T1值(1 438±120 msvs1 283±46 ms,P=0.001)和ECV(43.9±10.9%vs27.0±1.7%,P=0.001)均增加,且ECV与梅奥分期显著相关。此外,当ECV≥44.0%时,危险比(HR)为7.249[95%置信区间(CI)1.751～13.179,P=0.002]。在预后方面,Martinez-Naharro等[29]发现ATTR型患者的初始T1值和ECV均能评估患者的预后,T1值每增加59 ms,患者的死亡风险增加1.125倍;ECV每增加3%,死亡风险增加1.155倍。在多因素模型中,ECV仍是患者预后的独立预测因素。上述研究表明,心肌初始T1值和ECV分数不仅能够定量评估淀粉样物质在心脏内的浸润程度,也能评估患者的预后。因此,运用T1 mapping和ECV技术不但能够早期诊断CA,还能预测患者的预后和远期生存率,为CA患者的早期治疗及预后评估提供参考。

T2 mapping技术T2 mapping作为磁共振的一种新型定量评价技术,已经在全身多系统中得到应用。T2值在心肌炎和急性心肌缺血时显著升高,提示存在组织水肿,但在CA中的应用研究较少[30]。目前已有少量研究应用T2值鉴别淀粉样物质类型以及揭示T2值与CA患者预后之间的关系。Fourat Ridouani等[31]在小样本研究中发现AL患者的心肌T2值显著高于ATTR患者(63.2±4.7 msvs56.2±3.1 ms,P<0.0001),两者均高于健康受试者(51.1±3.1 ms,P<0.001)。并且T2值对于鉴别AL和ATTR患者具有较高的诊断价值,ROC曲线下面积为0.94(95%CI 0.86～1.0,P<0.001)。同时该研究指出心肌T2值不会影响患者的总体存活率,而ECV则是最好的预后指标。但是在更大样本量的研究中,却提示T2值与患者的预后相关。Kotecha等[32]招募了100例AL患者和163例ATTR患者,生存分析表明,在AL患者中,如果T2值<55 ms,18个月时生存率约为88%,而如果T2值>55 ms,则生存率为67%(P=0.01)。而在ATTR患者中,T2值与预后之间没有关系(P=0.126)。使用COX回归模型,T2值可以预测AL患者的死亡(HR=1.48;95%CI 1.20～1.82,P<0.001);而对于ATTR患者,T2值不能预测死亡(HR=0.84;95%CI 0.68～1.04,P=0.104)。以上研究揭示了运用磁共振的T2 mapping定量技术,具有鉴别AL和ARRT,预测AL患者预后的潜在价值,但仍需进行大样本及多中心联合研究,进一步明确T2 mapping定量技术在诊断和预后方面的价值。

指南对CMR应用的建议

2019年美国核心脏病协会(ASNC)的指南建议通过CMR对心脏结构、功能和心肌组织特征进行综合评估以提高CA诊断的准确性(表1)。CMR相关参数应与临床、心电图、生物标志物和其他影像学检查结果相结合,以最大程度地提高诊断准确性。在预后评估方面,指南也提出初始T1值升高和ECV可预示患者预后不良[33]。这对于在临床上推广使用磁共振技术来综合评估CA患者的病情具有重要的指导意义。

表1 心脏淀粉样变性CMR的标准化解释和报告的建议

综上所述,CMR在CA的诊断和预后评估方面具有重要作用。磁共振因其具有多参数、多模块的特点,不仅能评估CA患者心脏形态功能改变,还能准确判断淀粉样物质沉积的部位,帮助临床工作者诊断CA。除此之外,磁共振有助于区分淀粉样物质的类型,对患者的预后情况作出预测以指导临床诊疗。随着磁共振技术的不断发展,相信CMR会在CA患者的诊断、危险分层和评估预后方面发挥巨大的作用。