血清Chemerin、IL-17与非酒精性脂肪性肝病的相关性研究

王秋莹，马 玲

近年来，随着社会经济水平的迅猛发展、人们日常生活水平的日益提高以及生活方式西化，脂肪肝患者不断增多并且年轻化趋势明显，是当前仅次于病毒性肝炎之后的第二大肝病[1-2]。非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病机制非常复杂，是一种与遗传易感性、环境、氧化应激以及胰岛素抵抗密切相关的慢性代谢性肝细胞损伤，具体表现为肝细胞脂肪变性、脂肪蓄积和肝脏代谢障碍为特征的综合征[3]。作为重要的脂肪和炎症因子，Chemerin、白细胞介素-17(IL-17)被广泛认为与肥胖相关疾病(脂肪肝、糖尿病等疾病)密切相关。本研究观察探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清中Chemerin水平及其与IL-17的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：根据《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》2010年修订版及2018更新版，将2019年9月-2019年12月在我院体检的83例健康体检者分为2组：NAFLD组39例(男性17例，女性22例)，年龄(48.12±7.24)岁；经体检为健康者，纳入正常对照组共44例(男性20例，女性24例)，年龄(47.98±7.37)岁。2组间性别构成比、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：影像学检查或组织病理学检查提示弥漫性肝细胞脂肪变排除标准：①年龄≤18岁，或≥70岁；②乙醇(酒精)滥用引起的肝脂肪变性；③病毒性肝炎；④自身免疫性肝病；⑤药物性肝损伤；⑥有心脑血管疾病史；⑦恶性肿瘤；⑧内分泌系统疾病；⑨肾脏以及呼吸系统疾病；⑨近3个月内有创伤手术史；⑩近2周内服药史。

1.2 研究方法：所有研究对象体检前均要求规律饮食并禁食水12 h。收集2组研究对象的身高、体质量等一般资料，并于体检当日上午9时前采集静脉血用于检测肝肾功能、肝炎病毒标志物等指标；另抽取3 mL静脉血经离心后于-80 ℃冰箱冻存待检，运用(人)IL-17 及Chemerin ELISA试剂盒，按照说明书用酶标仪测定吸光度(OD值)，通过标准曲线计算样品中Chemerin、IL-17的含量。

1.3 统计学方法:应用SPSS 22.0 统计软件进行分析,计量资料比较采用两独立样本t检验，采用Pearson进行相关性分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间一般资料比较:2组间一般资料如性别构成比、年龄、体质量指数(BMI)、舒张压及收缩压进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。NAFLD组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)均高于正常对照组(P<0.05)；2组间γ-谷氨酰转移酶(GGT)比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组患者一般资料、肝功指标比较

2.2 2组间生化指标及血清Chemerin、IL-17指标比较:NAFLD组患者甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高于正常对照组(P<0.05)；2组间高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)比较差异无统计学意义(P>0.05)；NAFLD组患者外周血中Chemerin及IL-17浓度高于正常对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组间血脂及血清中Chemerin、IL-17比较

2.3 Chemerin与IL-17两变量间的Pearson相关性分析:血清中Chemerin的表达与外周血IL-17水平呈正相关性，其相关系数r=0.563，P<0.05。

3 讨论

当前，NAFLD患病率明显上升且年轻化趋势明显，少数NAFLD患者可进展为其非酒精性脂肪肝相关肝硬化和肝癌，已成为当前公众所关注的有关危害公众健康的重要问题[4]。多数NAFLD患者并无明显的临床症状和体征，仅在体检时发现，而早期NAFLD患者通过生活方式干预及治疗可被逆转。因此，积极探索NAFLD的早期诊断及治疗措施具有重要意义。

代谢性炎症主要指营养物、代谢产物在机体内过剩和蓄积所引发的多种脂肪因子及炎症因子参与的慢性低度炎症反应，而当剩余的脂肪在肝细胞内堆积过多，可引起脂肪肝，脂肪肝是肥胖相关疾病，肝脏脂肪沉积被认为是腹型肥胖的副产物。肥胖和超重经常伴随着低级别的慢性炎症，而脂肪组织中持久的低度慢性炎症的蓄积作用可导致脂肪细胞功能障碍以及机体能量代谢失衡，但相关作用机制尚不明了。持续过量进食或代谢过剩造成脂肪细胞内甘油三酯大量积累与营养过剩导致细胞内氧化应激，进而导致脂肪细胞数量的增加和细胞的增大。已有研究发现，脂肪细胞大小的显著增加可以通过脂肪细胞自主机制来调节大小依赖的细胞内信号传导，SWELL1(LRRC8a)通过与GRB2/Cav1相互作用可调节脂肪细胞胰岛素敏感性、葡萄糖摄取和脂质含量[5]。Frasca等研究发现，在肥胖的发展过程中，缺氧和细胞死亡进一步诱导脂肪细胞分泌多种促炎细胞因子和趋化因子，而促炎性趋化因子招募表达相应受体的免疫细胞，并分泌额外的促炎介质，导致局部和全身炎症的发生[6]。

NAFLD与饮酒没有关联，是以肝细胞弥漫性脂肪变性与脂肪异常蓄积为病理特征的全身炎症反应性疾病。有研究发现，IL-17是含有氨基酸的糖蛋白，是T细胞诱导的活跃的早期炎症反应启动因子，可以与其受体特异性结合后通过促进释放前炎性细胞因子以及趋化因子来放大炎症反应[7]。IL-17与受体结合后，可进一步通过激活下游信号通路而发挥其生物学作用，促使Th17细胞并分泌产生IL-6、IL-17A、IL-17F以及肿瘤坏死因子a(TNF-a)等，这些细胞因子均可以募集、动员并活化中性粒细胞来发挥作用。Chemerin主要通过旁分泌或自分泌途径作用于信号通路，从而实现脂肪分化、分解以及维持机体血糖稳态的重要作用，是肝和脂肪中表达的一种重要脂肪因子、炎症因子[8]。Chemerin能促进机体表达多种免疫细胞，进一步分泌多种炎症因子，从而加重炎症反应[9]。本研究通过测定非酒精性脂肪肝组和正常对照组2组患者外周血中Chemerin、IL-17水平变化，发现非酒精性脂肪肝组中血清Chemerin、IL-17水平明显高于正常对照组，血清Chemerin与IL-17 呈正相关性。其结果可以推测，NAFLD患者体内存在炎症反应，此时脂肪细胞因子及炎症因子不断释放出来，引起较为严重的炎症反应。

综上所述，脂肪组织是一种较为活跃的组织，具有代谢、内分泌和免疫等诸多功能，对全身的内环境的稳态起着关键作用。NAFLD患者血清Chemerin及IL-17的含量显著增高，其异常表达可能与NAFLD发生、发展有关。