两种促性腺激素释放激素类似物致儿童过敏反应的报道及文献回顾

朱玲莉，龙晴，陈力，刘芯如*，蒋艳（.四川大学华西护理学院/四川大学华西第二医院，出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 6004；2.四川大学华西护理学院/四川大学华西医院护理部，成都 6004）

1 病例介绍

男性患儿，10 岁4月，因发现“睾丸发育4 ＋月”怀疑“性早熟”，于2019年12月28日入院行促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激发试验时，使用注射用戈那瑞林（马鞍山丰原制药有限公司，批号：H10960064，规格：100 μg）60 μg ＋灭菌注射用水2 mL 静脉推注，约5 min 后出现心慌胸闷、面色苍白、呼吸困难、全身乏力、头晕头痛等表现，立即通知医师。查体示：神志清楚，对答切题，情绪紧张，颜面潮红，四肢凉，球结膜充血，双侧瞳孔等大等圆，对光反射正常，听诊双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐、无杂音。处理：立即协助平卧休息，棉被保暖，安置心电监护示心率68 次·min－1，呼吸30 次·min－1，血 压96/60 mmHg（1 mmHg ＝133.322 Pa），氧饱和度90%，遵医嘱予以鼻塞吸氧2 L·min－1、快速建立静脉通道予0.9%氯化钠注射液250 mL静脉匀速滴注对症支持治疗，并给予患儿情绪安抚等，期间患儿症状未加重。约20 min 后上诉症状缓解，复测患儿心率87 次·min－1，呼吸23次·min－1，血压112/62 mmHg，氧饱和度98%。因住院期间查体双侧睾丸8 mL，阴茎6 cm；出院后继续完善性早熟相关检查，结果示：乳腺彩超示右侧乳头下方1.4 cm×0.4 cm 腺体样回声；骨龄X 片结果提示骨龄11.9 岁；甲状腺功能检查未见异常；GnRH 激发试验峰值示黄体生成素（luteinizing hormone，LH）31 mIU·mL－1↑，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）7.5 mIU·mL－1↑， 于2020年1月17日 据 以上结果确诊为“中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）、快速进展青春期”，诊治医师了解到患儿行GnRH 激发试验出现不适未用药后短时间内自行缓解，查看注射用戈那瑞林说明书中也未提及儿童用药相关注意事项，故经与患儿家属充分沟通后给予医嘱注射用醋酸亮丙瑞林（抑那通，日本武田药品工业株式会社，批号：J20140007）3.75 mg 皮下注射，注射前护士已告知患儿家属注射观察半小时后方能离院，注射10 min 后患儿出现心慌胸闷、呼吸困难、头晕头痛、恶心呕吐、潮热等表现，患儿神志清楚，对答切题，测量生命体征示：体温37.8℃，心率127 次·min－1，呼吸29 次·min－1，血压98/62 mmHg，予协助卧位休息，鼻塞吸氧2 L·min－1等对症处理。30 min 后患儿诉上述症状明显缓解，期间症状未加重，复测生命体征示：体温36.7℃，心率98 次·min－1，呼吸21 次·min－1，血压112/64 mmHg。随后于本院行心脏彩超、动态心电图及心率变异分析、血常规、肝肾功能等检查，结果均未见异常。

2020年2月17日遵医嘱皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，约13 min 后患儿再次出现与1月17日注射该药后的类似反应，同样给予平卧休息、吸氧等对症处理约半小时后患儿症状缓解。在此期间监测患儿生命体征：体温波动在36.4 ～37.8℃，心率波动在95 ～125 次·min－1，呼吸波动在20 ～27 次·min－1，血压波动在116/96 ～73/59 mmHg。随后行头颅核磁共振检查，结果未见明显异常。详细询问院外情况得知，患儿此两次注射醋酸亮丙瑞林后在院外均间断出现心慌、气紧、潮热、腹痛等不适症状，出现上述症状时平静休息3 ～5 min 后可自行缓解，每次注射完毕约两周后不适症状完全消失。

2020年3月18日医师将患儿的治疗药物更换为注射用醋酸曲普瑞林（达菲林，法国IPSEN PHARMA BIOTECH 公司，批号：H20140298）3.75 mg 肌内注射，注射完约20 min 患儿诉稍感头痛、头晕，测体温36.8℃，心率89 次·min－1，呼吸20 次·min－1，血压112/65 mmHg，安静休息约5 min 后患儿症状明显缓解。注射两周后电话追访患儿院外无不适情况发生，后续追踪患儿连续6 次使用注射用醋酸曲普瑞林时未出现明显不适反应。

2 讨论

根据患儿诊治过程和临床表现，采用诺氏评估量表[1]对两种促性腺激素类似物（GnRHa）与患儿发生过敏反应之间的关系进行评分，本案例中男性患儿在使用注射用戈那瑞林时诺氏评分为5 分，使用注射用亮丙瑞林时诺氏评分为8 分，可判定患儿发生的过敏反应与使用此两种药物很可能有关，详见表1、2。

表1 注射用戈那瑞林致患儿过敏反应的诺氏评估量表结果

说明书及现有文献报道的GnRHa 类药物的不良反应包括注射部位硬结、疼痛、红肿、肝肾功能异常、阴道出血、腹部不适、局部无菌性脓肿等[2-4]，极少文献报道了儿童在使用此类药物时发生的过敏反应[5-8]，而对两种GnRHa 同时发生过敏反应的案例报道国外仅两篇[9-10]，国内目前尚无类似案例报道。

药物过敏反应是指敏感个体对药物本身或者辅料产生的免疫学反应，是由免疫学机制（IgE 或非IgE）介导的药物超敏反应[11]。目前对GnRHa 类药物过敏的作用机制尚不明确，可能是由于患儿的个体反应导致或是药物中一些致敏物质所致。有文献报道对一种GnRHa 过敏，因同类药物赋形剂常常相同，故可能会对同一类药物均过敏[10]。但此前尚无对注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林同时过敏的文献报道[9-10]，因此该患儿在使用此两种GnRHa 时均出现过敏反应但未对注射用醋酸曲普瑞林过敏的原因尚不明确，或是由于个体差异造成。笔者注意到，该患儿使用注射用醋酸亮丙瑞林后在院外两周内仍反复出现不适症状，有学者推测由于该药属于长效制剂，药物经皮下注射后吸收时间延长至2 ～14 d 不等，从而导致其不良反应持续时间较长[12]。

表2 注射用醋酸亮丙瑞林致患儿过敏反应的诺氏评估量表结果

注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林虽不属高致敏药物，但临床工作中仍应对其致过敏反应的案例引起高度重视。有国外文献指出使用GnRHa 前对个别患儿行点刺试验或皮内试验，以判断对该药物是否过敏[10]，目前检索的国内文献暂无对该类药物进行皮肤敏感性试验的报道，说明书也未提及注射前需行皮肤敏感性试验及儿童过敏的风险警示。本例患儿既往行青霉素、注射用头孢他啶皮试时出现皮试局部阳性反应，结合本次的过敏反应报道，可建议诊治医师在询问病史时发现有药物过敏史者，使用此类药物前先行局部皮肤敏感性试验或慎用该药。这也提示注射此类药物的医护人员，注射前应详细询问过敏史，并详细告知患儿家属药物不良反应表现和潜在危害。注射前应充分备好儿童急救药品和抢救物资，制订过敏反应抢救预案并熟练掌握抢救流程和技能。注射该类药物后告知患者勿立即离院，应继续在院观察30 min 以上，避免药物的迟发反应导致严重后果；一旦出现严重过敏反应，医护人员应迅速反应配合，立即展开急救措施，保证患儿生命安全。

有国外文献报道儿童在使用同一GnRHa 的前九次均无异常，第十次却发生了全身荨麻疹、瘙痒等过敏反应，也有使用此类药物后第十日发生的迟发性过敏反应[9]，且目前尚不能明确其原因，也无确切的预测因素[13-14]。因此医护人员须向患儿家长详细交代院外的症状观察和应急方法，必要时进行院外持续随访追踪。因近年来CPP 的确诊患儿越来越多，GnRHa 的使用频率也持续增加，故需要有关医护人员或临床药师对该类药物的不良反应及潜在不良反应进行密切关注，并进行进一步的规范管理和有效监测。