重组人脑利钠肽-沙库巴曲缬沙坦序贯治疗急性心力衰竭的效果分析

2021-04-30郭卿梁国庆郭琼吴彦范倩蔡伟陈少伯

实用医学杂志 2021年7期

郭卿梁国庆郭琼吴彦范倩蔡伟陈少伯

中国人民武装警察部队特色医学中心1高原高寒环境及心血管病防治研究所，2心脏重症医学科（天津300162）；3天津市河西区梅江街社区卫生服务中心（天津300221）

神经内分泌失衡是急性心力衰竭发生发展过程中重要的病理生理机制之一，其中最具代表性的机制是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，而与之对抗的利钠肽系统相对不足。应用重组人脑利钠肽（rhBNP）可以快速补充外源性利钠肽，迅速恢复平衡，甚至促进利钠肽系统成为主导，从而快速纠正容量过负荷、改善血流动力学状态、拮抗心肌重塑［1］，但rhBNP 半衰期短须静脉给药［2］。沙库巴曲缬沙坦是口服的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），既抑制RAAS 又抑制脑啡肽酶，通过减少内源性利钠肽的分解，增强利钠肽系统的生物学效应［3］，但起效相对较慢，不能满足快速纠正急性期患者利钠肽系统的需求。将两种药物序贯用于急性心力衰竭的治疗，理论上可以取长补短，有助于改善患者短期及长期预后，但目前相关的研究不多。本研究前瞻性观察了序贯使用rhBNP 与ARNI 治疗急性心力衰竭患者的有效性和安全性，为优化急性心力衰竭治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年1月至2019年10月武警特色医学中心心血管科收治的急性心力衰竭患者。入选标准：符合2016年ESC 急慢性心衰诊断与治疗指南中诊断标准［4］；心功能达纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅲ-Ⅳ级；心脏彩超左室射血分数≤40%；对本研究治疗用药无相关禁忌。排除标准：急性心肌梗死；先天性心脏病；感染性心内膜炎；心肌炎；严重室性心律失常；严重缓慢性心律失常；植入永久起博器（包括心脏同步化治疗）；心脏外科手术史；原发性肺动脉高压；肺动脉栓塞；慢性阻塞性肺疾病；支气管哮喘；活动性肺结核；肺脓肿；气胸；脑卒中或外伤及后遗症者；各种原因导致认知障碍；血压需多巴胺10 μg/（kg·min）以上或两种以上升压药维持者；机械通气者；肝/肾功能不全［AST 或ALT ≥3 倍参考值/eGFR ＜60 mL/（min·1.73 m2）］；糖尿病酮症；甲状腺功能减低或亢进；中-重度贫血（Hb ＜90 g/L）；妊娠或哺乳期妇女；恶性肿瘤；结缔组织病；血液病。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选者或家属签署知情同意书。3组一般查体、基础疾病、合并疾病、合并用药、实验室检查、N 末端B 型利钠肽前体（NT-proBNP）、LVEF、左室舒张末期内径（LVEDD）、明尼苏达心力衰竭生存质量量表（MLHFQ）评分等基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 3 组患者基线资料的比较Tab.1 The comparison of baseline levels among the 3 groups ±s

1.2 研究方法计划入选180 例患者进行前瞻性试验，根据治疗方案制作信封，每组60 个，随机抽取入组。经入排标准筛选，符合要求者共132 例，常规组46 例，rhBNP 组45 例，序贯组41 例。所有患者均完成院内治疗，无院内死亡病例。患者入院第1 天完善实验室及影像学检查。常规组给予强心、利尿、硝酸酯、缬沙坦、β阻滞剂等治疗；rhBNP组在常规组方案基础上，发病24 h 内启用rhBNP（商品名新活素，成都诺迪康生物制药有限公司生产，批准文号S20050033）治疗，以1.5 μg/kg 静脉负荷、0.007 5 μg/（kg·min）静脉维持3 ～5 d。序贯组在rhBNP 组方案基础上，停用rhBNP 当日启用沙库巴曲缬沙坦（商品名诺欣妥，瑞士诺华制药有限公司生产，批准文号H20170344）治疗，以50 mg 口服2 次/d 起始，每4 周倍增1 次，目标剂量为200 mg 口服2 次/d 或个体最大耐受剂量。院内治疗阶段，所有患者当收缩压＜90 mmHg 时，首选多巴胺升压，超过10 μg/（kg·min）或需联合其他升压药者予以剔除，低于10 μg/（kg·min）即可维持血压者视为低血压病例，可继续按原定方案治疗。出院时复查实验室检查、统计低血压病例数、监护时间、总住院时间。随访至3 个月±7 d，记录死亡和心力衰竭再入院患者例数，门诊复查NT-proBNP、肾功能、电解质、心脏彩超，填写MLHFQ 问卷。收集患者末次处方，死亡患者以生前末次随访时处方为准。

1.3 统计学方法数据采用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析。连续型变量资料行正态性检验和方差齐性检验；当呈正态分布且方差齐时，计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析比较，两两比较采用t检验；当呈非正态或方差不齐时，计量资料以M（P25，P75）表示，采用Kruskal-Wallis 秩和检验；计数资料以例数表示，采用χ2检验或Fisher 精确检验比较，两两比较采用Bonferroni 校正法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组间院内治疗效果比较出院时与常规组相比，rhBNP 组和序贯组NT-proBNP 水平明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），但rhBNP 组与序贯组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组平均监护时间、平均住院日等指标差异有统计学意义（P＜0.05）。3 组低血压病例数差异有统计学意义（P＜0.05），两两相比，常规组发生例数最少（P＜0.05），而rhBNP 组与序贯组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；对于低血压相关的短暂性脑缺血发作（TIA）或脑梗死等情况，3 组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3 组院内治疗效果比较Tab.2 The comparison of treatment effect during hospitalization among the 3 groups ±s

注：a，常规组与rhBNP 组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）；b，常规组与序贯组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）

2.2 3组患者随访期处方策略的比较3组患者随访期末次处方中在缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦的比例均保持90%左右，差异无统计学意义（P＞0.05）。在应用β受体阻滞剂、地高辛、利尿剂、螺内酯等方面，3 组差异无统计学意义（均P＞0.05）。在抗血小板、抗凝、调脂、钙拮抗剂、硝酸酯等方面，3 组差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表3。

2.3 3组随访3个月治疗效果比较随访3个月后，3 组NT-proBNP 水平差异有统计学意义（P＜0.05），其中序贯组最低，与常规组和rhBNP 组相比均存在明显差异。3 组MLHFQ 评分差异有统计学意义（P＜0.05），其中序贯组最低。3 组心脏彩超、肾功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组心衰再入院例数差异有统计学意义（P＜0.05），序贯组心衰再入院病例数最少，与常规组和rhBNP 组相比均存在明显差异。3 个月内3 组死亡病例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

rhBNP 和ARNI 都是各指南推荐用于心衰治疗的一线药物，前者用于急性心力衰竭，后者用于慢性心力衰竭［4-5］。本研究采取两者序贯的方式，对急、慢性心衰进行连续治疗，基本达到预期效果。

表3 3 组患者末次随访处方策略的比较Tab.3 The comparison of prescription at final follow-up among the 3 groups 例（%）

由于脑啡肽酶不能水解N 端脑钠肽前体，对于使用脑啡肽酶抑制剂治疗患者，仍可通过NTproBNP 水平来评估疗效和预后［6］。在本研究中rhBNP组和序贯组的NT-proBNP 水平出院时均低于常规组，监护、住院时间呈现缩短趋势，提示rhBNP可以更有效、更快速地改善急性心力衰竭患者的心功能状态，这与以往类似研究的结果基本一致［7-9］。但3 个月后发生了改变，序贯组NT-proBNP 水平仍低于常规组，而rhBNP 组NT-proBNP 水平逐渐上升，并与常规组水平相当，提示序贯组在随访期内心功能状态最佳。分析3 组患者射血分数、左室内径、肾功能水平、处方药物种类等资料，均未见明显差异，推测心功能改善可能与脑啡肽酶抑制剂有关；尽管序贯组达到ARNI 治疗目标剂量的比例较低，但仍呈现出较好的心力衰竭改善趋势，此现象与真实世界的研究相似［10］。无论是初诊还是反复心力衰竭，都应该启动ARNI 治疗，越早给药效果越好，院内启动ARNI 治疗既能进一步降低NT-proBNP，又能降低12 周心力衰竭再入院风险［11-12］。由于心力衰竭患者脑啡肽酶被ARNI持续抑制，内源性利钠肽系统的生物学效应发挥更加显著，有助于减少利尿剂的使用。研究［13］证实随着ARNI 治疗6 个月以上，心力衰竭患者对呋塞米的依赖度将明显下降。但在本研究中，3 组利尿剂的处方比例未见明显差异，仅仅序贯组稍显出可能降低的趋势，估计与随访期短、样本量小有关。

表4 3 组院外随访期治疗效果比较Tab.4 The comparison of treatment effect during follow-up period among the 3 groups ±s

注：a，常规组与序贯组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）；b，rhBNP 组与序贯组比较差异有统计学意义（P ＜0.05）

本研究通过MLHFQ 问卷对患者生存质量进行评估，结果发现3 组MLHFQ 评分存在差异，其中序贯组评分最低，提示序贯组患者的生存质量提高最明显，该结论与其他研究结果类似［14］。考虑一方面缘于心功能等生理指标改善；另一方面与心理状态改善有关。有研究［15］显示ARNI 能够明显改善晚期心力衰竭患者的抑郁症状，并且抑郁改善与患者6 min 步行距离增加相一致。

安全性方面，尽管序贯组和rhBNP 组低血压发生率有所升高，但辅以低剂量多巴胺基本可以克服，不会影响治疗方案的执行；各组均有个别病例发生低血压相关的TIA 或脑梗死，但3 组间并未见明显差异，且各组新发脑梗的患者均未遗留明显后遗症，提示短期使用rhBNP 以及ARNI，发生低血压的风险是可以接受的。从长期看，与ARNI有关的不良反应事件中，低血压仍是最多的，但ARNI 组与ACEI 组之间收缩压仅相差2.7 mmHg，因此大多数能耐受ACEI 的患者也基本能耐受ARNI治疗［16-17］。在肾功能、电解质等指标方面，3组均未见明显差异，提示治疗方案肾脏安全性良好。但该研究为单中心入组、样本量小、随访时间短、评价指标不全，存在一定偏倚，未来还需更大规模的研究进行验证。

综上所述，rhBNP-ARNI 序贯治疗可有效改善急性心衰患者的心功能状态，提高生存质量，降低3 个月内心衰再入院风险。