Luminal A型乳腺癌新辅助化疗疗效的影响因素分析

王健宇 张显玉 庞达

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性因肿瘤死亡的第二大原因[1-2]。研究发现新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)与辅助化疗环境下治疗可手术乳腺癌患者的复发和存活率相似[3-4]，这些发现使得NAC的适用范围变得更加广泛[5]，能降级较大肿瘤并提高保乳率，降级腋窝以避免腋窝淋巴结清扫[6]，对无反应者进行药敏监测并及时更换非交叉耐药方案。病理完全缓解(Pathological complete response，pCR)被认为是NAC治疗结果的主要替代终点，但Von Minckwitz等研究指出对Luminal A 和Luminal B(HER2阳性)乳腺癌患者不适用[7]，其预后的影响目前并不完全清楚[8]。对于激素受体(Hormone receptor，HR)阳性/HER2阴性肿瘤的患者，考虑到该群体预后可能比其他表型群体更好，对内分泌治疗的反应更显著，以及对化疗的敏感性差，故首选治疗手段为手术而不是NAC。随着临床试验的开展，NAC越来越多地被应用在HR阳性乳腺癌中，从而提高综合治疗效果[9]。本研究通过对191例Luminal A型乳腺癌新辅助化疗病人临床资料的分析，研究影响Luminal A型乳腺癌新辅助化疗效果的因素，为今后非手术适应型Luminal A 乳腺癌患者是否进行新辅助化疗提供筛选标准，旨在提高Luminal A型乳腺癌的NAC疗效，为发现更多临床病理因素进而协助Luminal A型乳腺癌患者从新辅助化疗中获益。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2013年8月—2019年11月1日于哈尔滨医科大学附属肿瘤医院接受NAC并进行手术的女性乳腺癌患者1 072例。病例纳入标准：(1)术前行新辅助化疗且化疗前未接受过放疗及内分泌治疗；(2)新辅助化疗前经粗针穿刺病理活检确认为Luminal A型乳腺癌；(3)经系统检查未提示远处脏器转移 。病例排除标准：(1)多发肿瘤或双侧乳腺癌患者；(2)病历资料不完整或中断治疗者。最终纳入191例患者均为女性，年龄26～73岁，中位年龄49岁。所有患者治疗前均已签署我院《病史数据/生物标本二次利用知情同意书》。

1.2 新辅助化疗方案

80例患者采用蒽环类+环磷酰胺序贯紫衫类(EC-T)方案，53例患者采用蒽环类+环磷酰胺+紫衫类(TEC)方案，50例患者采用蒽环类+紫衫类(ET)方案，8例患者采用蒽环类/紫衫类+环磷酰胺(E/TC)方案。

1.3 病理及免疫组化标准

Luminal A型乳腺癌定义为雌激素受体(Estrogen receptor，ER)/孕激素(Progesterone receptor，PR)阳性且PR高表达、HER-2阴性、Ki-67指数低[5]。ER阳性阈值定义为≥1%[10]；以20%作为PR表达高低的判定界值[11]，HER-2(-)和(+)定义为阴性，HER-2(2+)进行FISH检测判定是否过表达[12]。Ki-67增值指数的判定值在不同病理实验中心可能不同，Ki-67高低的界值通常采用20%～30%作为判断[13]，国内大部分专家认同小于15%为低表达，大于30%为高表达[14]，因为在粗针穿刺活检及手术标本中Ki-67的评估存在一定误差[15]，故本文采用20%作为截断值。

1.4 临床疗效评价

患者新辅助化疗前及手术治疗前均进行影像学检查，参照实体肿瘤临床疗效评价指标RECIST 1.1评分进行临床疗效评价，完全缓解(Complete response，CR)定义为靶病灶完全消失；部分缓解(Partial response，PR)定义为靶病灶最长径之和减少≥30%，至少维持4周；疾病进展(Pregression disease，PD)定义为靶病灶最长径之和增大≥20%且绝对数值增加≥5 mm；疾病稳定(Stable disease，SD)定义为靶病灶变化介于PR与PD之间[16]。以CP+PR定义为临床有效，肿瘤直径变化主要以超声为准，如超声未能发现肿块，则以乳腺钼靶为判定手段[17]。

1.5 统计方法

使用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料的组间比较采用χ2检验，影响因素分析采用Logistic回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者不同临床病理特征与新辅助化疗疗效的关系

体重指数(Body mass index，BMI)、HER-2、Ki-67、肿瘤大小、临床分期、淋巴结转移及化疗方案等临床病理特征与新辅助化疗临床有效率无关(P>0.05)。而年龄≤50岁、绝经前、ER<70%、20≤PR<50%及肿块位于外侧象限的患者临床有效率更高，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2 不同临床病理特征患者疗效影响因素的单因素分析

单因素Logistic回归分析结果显示，年龄≤50岁、绝经前、20%≤PR<50%以及肿块位置位于外侧象限可能是患者临床有效的影响因素(P<0.05)(表2)。

2.3 不同临床病理特征患者疗效影响因素的多因素分析

将单因素分析中具有统计学意义的临床病理特征纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，原发肿瘤位置及肿瘤临床分期为Luminal A型乳腺癌患者新辅助化疗疗效的独立影响因素，临床分期Ⅲ期有效率高于Ⅰ/Ⅱ期组，肿瘤位于外侧象限相比于内侧象限及中央区更易取得临床有效。而年龄、绝经状态及ER、PR的表达水平与新辅助化疗疗效无关(P>0.05)(表3)。

表1 CR+PR组与非CR+PR组的临床资料比较[ n(%)]

表2 不同临床病理特征患者疗效影响因素的单因素分析

表3 不同临床病理特征患者疗效影响因素的多因素分析

3 讨论

NAC具有通过肿瘤降级从而显著提高保乳率，或可达到肿瘤降期避免患者接受腋窝清扫的作用[18-19]，因此近年来NAC已经逐渐成为局部晚期乳腺癌患者的标准初始治疗方案。对于三阴性、HR阴性伴HER-2阳性以及HR阳性伴HER-2阳性的乳腺癌患者，治疗建议几乎无争议。但是对于不同临床病理特征的Luminal A型乳腺癌，最佳的治疗方案目前仍不明确。虽然内分泌治疗是对Luminal A型乳腺癌有效的全身治疗手段，但对于存在局部复发和远处转移风险高危因素的患者，如肿瘤较大、分级较高、淋巴结阳性或血管侵犯的患者，辅助化疗仍是获得较好预后的必要治疗方法[20-21]。因此，准确评估疾病分期和复发风险对作出治疗决策非常重要。本研究分析了不同临床病理特征的Luminal A型乳腺癌患者对NAC取得临床获益的影响。χ2检验结果表明，年龄≤50岁、绝经前患者、ER<70%、PR<50%以及肿块位于外侧象限的Luminal A型乳腺癌患者更易获得临床受益。中国的乳腺癌患者中位年龄只有48岁，比西方国家的62～64岁要年轻得多[22]，在Fredholm以及Gnerlich的研究中，患者确诊时的年龄被认为是乳腺癌患者复发和死亡的独立预测因素，与我们研究结果一致[23-24]。Zhang等[25]研究发现ER在51%～70%和ER>70%肿瘤之间，患者年龄、淋巴结状态、组织学分级、核分级、有丝分裂以及PR和HER-2的表达存在着差异，故本研究以ER表达70%作为临界值，可以看出ER<70%时更易取得临床有效，同时PR低表达的肿瘤患者获得临床有效的可能性更高。临床实际工作中，ER低表达的肿瘤可能对新辅助化疗药物反应更强[26]。已有研究表明，ER阳性肿瘤中PR的表达与侵袭性较弱的表型有关，PR表达较低的肿瘤对ER信号通路的依赖性可能较低[27]。本研究结果显示出这一趋势，但多因素分析差异无统计学意义，这可能与本研究纳入研究对象数量较少有关。ER、PR的表达情况对于CR+PR的患者的鉴别能力不强，不太可能找到一个唯一明确的临界值，所以对于ER、PR的评估应该考虑到临床的实际情况，以及患者是否需要进行基因评估如MammaPrint[28]、Oncotype[29]等来判断新辅助化疗获益情况。有研究显示肿瘤分期对于患者的总生存率具有显著影响[26]。本研究中Ⅲ期乳腺癌患者相比于Ⅰ/Ⅱ期患者更易达到临床缓解，是独立影响因素。乳腺癌通常好发于外上象限，Yang等[30]研究发现肿块位于内下侧是早期乳腺癌患者的独立预后因素，本研究发现位于外侧象限的乳腺癌患者比内侧和中央区的患者更易获得临床有效，是Luminal A型乳腺癌患者新辅助化疗疗效的独立影响因素。

本课题仍存在着不足之处，首先本研究是单中心回顾性研究，故纳入病例数相对较少，且未获得患者的生存数据，因此本研究中发现的独立影响因素是否可真正评估NAC疗效仍需要大样本实验以验证。另外，需要纳入病人生存数据从而增加研究的可靠性。

综上所述，因其对化疗效果敏感性较低，明确影响Luminal A型乳腺癌NAC治疗的独立因素是筛选适合NAC治疗的乳腺癌患者的前提。本文旨在通过统计临床样本资料探讨导致Luminal A型乳腺癌新辅助化疗效果不良的因素，从而筛选能够从新辅助化疗获益的Luminal A型乳腺癌病人，最终提高Luminal A型乳腺癌病人的治疗效果。故未来的研究中需要发现更多的影响NAC效果的独立因素并进行功能探索，从而预测患者对NAC的临床获益，相信未来Luminal A型乳腺癌的NAC治疗会更加个体化从而提高患者的生存率。