米非司酮联合双侧子宫动脉灌注甲氨蝶呤治疗剖宫产瘢痕妊娠临床评价*

2021-04-28范玖香崔雪娇

中国药业 2021年8期

李英，范玖香，崔雪娇

（1. 秦皇岛军工医院，河北秦皇岛 066000； 2. 河北港口集团有限公司港口医院，河北秦皇岛 066000）

剖宫产瘢痕妊娠（CSP）为临床常见异位妊娠，是指剖宫产患者再次妊娠时，孕囊在切口瘢痕处着床。随着剖宫产分娩率的升高，我国CSP 发生率逐年上升［1］。早期盲目刮宫，可引起阴道大出血、晚期子宫破裂等，严重者甚至需要切除子宫，从而丧失生育能力。大部分CSP患者为保留子宫，更倾向于药物治疗［2］，选择较多的药物有米非司酮和甲氨蝶呤（MTX）。米非司酮属合成类固醇，可在拮抗孕酮的同时竞争性结合内源性孕酮受体，促进分泌内源性前列腺素，降低黄体生成素（LH）水平，使黄体萎缩，从而导致孕囊死亡［3］。MTX 属叶酸拮抗剂，可阻止四氢叶酸和DNA 合成，从而抑制胚胎生长发育，其治疗CSP 疗效与给药剂量相关［4］，但毒副反应明显，患者治疗依从性差。此外，作为紧急止血措施的子宫动脉栓塞灌注，可提高CSP 胚胎杀死概率和刮宫安全性。本研究中探讨了米非司酮联合双侧子宫动脉灌注MTX治疗CSP 的临床疗效，以及对患者血β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平的影响。现报道如下。

表1 两组患者一般资料比较（±s，n ＝37）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（±s，n ＝37）

组别对照组治疗组t 值P 值年龄（岁）31.26 ±2.14 31.32 ±2.08 0.115 0.909孕次（次）3.28 ±1.21 3.30 ±1.17 0.072 0.943产次（次）1.23±0.32 1.24±0.31 0.138 0.892距上次剖宫产时间（年）2.11 ±0.57 2.14 ±0.53 0.235 0.815停经时间（d）48.02 ±9.23 47.96 ±9.45 0.028 0.978

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合CSP 临床诊断标准［5］；经临床影像学检查及β-HCG、阴道流血、剖宫产史等临床表现确诊；孕囊与瘢痕位置分型为Ⅱ型；有子宫下段剖宫史；彩色超声显示子宫瘢痕处出现高速低阻血流，阻力指数低于0.5。

排除标准：对本研究拟用药物过敏；精神障碍；认知功能异常；凝血功能异常。

病例选择与分组：选取秦皇岛军工医院2018 年1 月至2019 年1 月收治的CSP 患者74 例，按随机数字表法分为对照组和治疗组，各37 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

1.2 方法

两组患者均口服米非司酮片（浙江仙琚制药有限公司，国药准字H10950347，规格为每片25 mg），每次25 mg，每日1 次，连续用药3 d，以使β-HCG 降至正常。治疗组患者加用双侧子宫动脉灌注甲氨蝶呤注射液（Pfizer Austrialia Pty Ltd，进口药品注册证号H20140205，规格为每瓶50 mg ∶2 mL），患者术前6 h 禁食，取仰卧位，常规消毒铺巾，根据Seldinger 法行双侧子宫动脉穿刺，并经导管鞘引入导管，行双侧髂内动脉造影明确子宫动脉血供状态，供血良好一侧灌注MTX 100 mg，对侧灌注50 mg，用明胶海绵栓塞双侧子宫动脉；栓塞后复查造影，满意后拔管；双侧子宫动脉灌注MTX 48 h 后，两组患者在超声引导下行清宫术。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：记录清宫术时间、β -HCG 转阴时间、孕囊消失时间、月经恢复时间、住院时间。分别于手术前后取清晨空腹肘静脉血各5 mL，置不含抗凝剂的试管自然凝集20 min，离心，取血清，采用电化学发光免疫分析法测定孕酮（P）、雌二醇（E2）、LH 和卵泡刺激素（FSH）水平。

疗效判定：瘢痕处孕囊缩小或消失，B 超检查瘢痕部位无异常回声，血β -HCG 水平持续下降至正常范围即为治疗成功；血β -HCG 连续2 次下降＜15%或B 超检查瘢痕部位回声异常增大，且血流丰富或腹腔或阴道内大出血即为治疗失败。

安全性：观察治疗期间患者多汗、头晕、恶心、腹痛等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表4。治疗组中，治疗成功34 例，失败3 例，有效率为91.89%；对照组中，治疗成功25 例，失败12 例，有效率为67.57%。两组比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。

表2 两组患者临床指标比较（±s，n ＝37）Tab.2 Comparison of clinical indicators between the two groups（±s，n ＝37）

组别对照组治疗组t 值P 值清宫术时间（min）44.35 ±3.47 32.16 ±4.13 13.746 0.000 β-HCG 转阴时间（d）28.36 ±1.41 23.57 ±1.28 15.300 0.000孕囊消失时间（d）28.02±1.63 24.85±1.76 8.038 0.000月经恢复时间（d）44.23 ±3.24 35.63 ±2.58 12.630 0.000住院时间（d）22.46 ±1.42 17.86 ±1.53 13.405 0.000

3 讨论

CSP 是剖宫产术后远期潜在的严重并发症，常见临床表现有腹痛、阴道流血、停经等。目前，CSP 的发病机制尚不明确，剖宫产术中肌层及子宫内膜断裂可能是导致瘢痕愈合不良的原因，从而提高了孕囊在子宫瘢痕位置着床的概率。早诊断早干预是保证CSP 患者生命安全的主要手段［6］。绒毛滋养细胞进入子宫肌层，植入甚至穿透子宫壁，受瘢痕组织薄弱、收缩能力不足的影响，易出现大出血、子宫破裂等危及生命的并发症，临床强烈建议即刻终止妊娠。在CSP 的保守治疗中，米非司酮和MTX 等药物是首选。米非司酮属抗孕激素药物，在机体中作用时通过竞争性结合P 受体而降低P 水平；在下丘脑-垂体系统中，则可抑制垂体分泌促性腺激素，降低LH 水平；作用于妊娠子宫时，促使绒毛滋养细胞变性坏死，从而降低β -HCG 水平［7］。MTX 是叶酸还原酶抑制剂，作用机制为阻滞叶酸代谢，抑制DNA 合成，阻止胚胎生长，加速其坏死、脱落［8］。

表3 两组患者β-HCG 和性激素水平比较（±s，n ＝37）Tab.3 Comparison of β-HCG and sex hormone levels between the two groups（±s，n ＝37）

注：与本组术前比较，*P ＜0.05；与对照组术后比较，＃P ＜0.05。Note: Compered with those before the operation, *P ＜0.05; compared with those in the control group, ＃P ＜0.05.

指标对照组治疗组β-HCG（U／mL）P（nmol／L）E2（pmol／L）LH（U／L）FSH（U／L）术前36.36±10.13 1.58±0.54 274.26±24.14 10.23±2.14 432.56±15.62术后4.86±0.96*1.32±0.56*257.31±21.44*9.24±1.57*422.36±16.20*术前35.95±11.24 1.60±0.51 275.62±23.57 10.19±2.20 431.62±14.23术后2.62±0.87*＃1.51±0.37＃273.63±25.12＃10.05±2.18＃431.02±13.54＃

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝37］Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝37］

给药方式可在一定程度上影响药效［9］。子宫动脉灌注MTX 联合清宫术是介于保守治疗和手术间的治疗方式［10］，优势在于提高药物局部作用浓度，延长药物作用时间，提高杀胚效果；同时局部给药，降低了使用剂量，从而减轻了药品不良反应。此外，子宫动脉灌注MTX 阻断CSP 血供，可有效减少出血，胚胎组织变性坏死加快。栓塞部位血管再通前给予清宫术，可降低大出血风险，进一步保留患者的子宫和生育能力。本研究结果显示，治疗组有效率高于对照组，清宫术时间、β -HCG 转阴时间、孕囊消失时间、月经恢复时间和住院时间均明显短于对照组，与李荣等［11］的研究结论一致。

在清宫术前进行的介入治疗，彻底清除胚囊，有助于加快血β-HCG 水平下降，从而改善患者上述住院时间等临床指标［12］。血β-HCG 水平下降幅度与患者预后呈正相关，持续性异位妊娠的发生概率下降［13-14］。本研究中，治疗组患者术后的β-HCG 水平明显下降，且低于对照组，P，E2，LH，FSH 水平变化不明显，原因可能为子宫动脉灌注MTX 仅对病灶处动脉血管产生影响，卵巢处供血和激素分泌功能不受影响［15］。用药安全性方面，治疗组患者不良反应发生率较对照组低。分析其原因，子宫动脉灌注MTX 升高了局部用药浓度，降低了用药剂量，因此药品不良反应减少。

综上所述，米非司酮联合双侧子宫动脉灌注MTX治疗CSP，可缩短清宫术时间和β-HCG 转阴时间，改善β-HCG 水平，且对性激素水平无明显不良影响。