不同促排卵方案治疗多囊卵巢综合征并不孕症临床研究*

郭金莲，王秀美，吴 洁

（1. 南通大学附属海安医院妇产科，江苏 海安 226600； 2. 江苏省人民医院妇产科，江苏 南京 210029）

多囊卵巢综合征（PCOS）为育龄期女性常见病，严重时会导致不孕不育［1-2］。药物治疗是PCOS 的主流治疗方式，目前多使用促排卵药物，但获得的促排卵效果和妊娠结局不尽相同［3］。克罗米芬（枸橼酸氯米芬）为治疗PCOS 的一线药物，可提高排卵率，但存在抗雌激素等药品不良反应，会阻碍子宫内膜生长，导致妊娠率较低［4］。来曲唑可弥补这一不足，且安全性更高，半衰期短，对子宫功能的影响较小，适用于有生育要求的PCOS 患者［5］。本研究中拟通过优化PCOS 并不孕症患者的促排卵用药方案，为改善其妊娠结局提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中国PCOS 的诊断标准［6］；年龄22 ～35 岁；既往身体健康，各脏器功能正常；治疗前90 d 内未使用促排卵药物；已婚，有生育需求，性生活正常，男方精液无异常。本研究经南通大学附属海安医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：生殖系统急慢性炎症、畸形、肿瘤、梗阻性疾病；生殖系统手术史；PCOS 既往治疗史；性功能障碍；药物、毒素、射线损害；内分泌、免疫、血液系统疾病；长期使用精神药品，严重糖尿病，重要脏器功能不全；药物应用禁忌证；认知或精神异常，不能配合治疗，中途退出研究或失访等。

病例选择与分组：选择南通大学附属海安医院妇产科2016 年10 月至2019 年6 月收治的PCOS 并不孕症患者135 例，按治疗方法的不同分为观察组、对照1 组、对照2 组，各45 例。3 组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 3 组患者一般资料比较（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

表1 3 组患者一般资料比较（±s，n ＝45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（±s，n ＝45）

组别观察组对照1 组对照2 组F 值P 值年龄（岁）28.76±4.67 28.74±4.65 28.78±4.69 0.816 0.257体质量指数（kg／m2）23.62±1.24 23.65±1.23 23.60±1.25 0.741 0.283 Rosenfield 评分（分）9.37±1.58 9.34±1.56 9.36±1.57 0.682 0.347 Ferriman-Gallway毛发评分（分）6.49±1.15 6.45±1.17 6.51±1.19 0.504 0.362不孕时间（年）3.17±0.54 3.18±0.52 3.15±0.55 0.538 0.395

1.2 方法

观察组患者于月经周期的第5 天，同时给予枸橼酸氯米芬片（Medochemie Ltd.，进口药品注册证号H20140688，规格为每片50 mg）和来曲唑片（Novartis Pharma Stein AG，进口药品注册证号H20140149，规格为每片2.5 mg）口服，均每次1 片，每日2 次，连续治疗5 d；月经周期第10 天时使用注射用尿促性素（HMG，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20023863，规格为每支75 IU）肌肉注射，每次75 IU，每日1 次，连续治疗5 d；彩超持续观察子宫内膜厚度、卵泡发育情况，评价宫颈黏液水平；当观察到子宫内膜容受性良好、优势卵泡直径≥18 cm 时，给予注射用绒促性素（HCG，丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020674，规格为每支1 000 IU），单剂10 000 IU 肌肉注射，指导患者于注射当日或次日与配偶进行有效性生活。如月经周期第12 ～14 天时彩超检查最大卵泡直径＜14 mm，即可判断该治疗周期失败，停药后于下1 个月经周期开始后按规范进行下一轮治疗周期。对照1 组患者不给予来曲唑片，对照2 组患者不给予枸橼酸氯米芬片，两组其他治疗措施同观察组。

1.3 观察指标

性激素：分别于治疗前和首个治疗周期结束时，检测患者睾酮（T）、雌二醇（E2）和黄体生成素／卵泡刺激素（LH／FSH）值。

促排卵指标：首个治疗周期结束时，检测患者子宫内膜厚度、宫颈黏液评分、成熟卵泡数和最大卵泡直径。

妊娠结局指标：首个治疗周期结束时，统计3 组患者治疗后临床妊娠、生化妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生和早期流产等情况。

不良反应：观察治疗期间患者恶心呕吐、潮热盗汗、倦怠乏力、腹部不适、视觉异常等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2比较。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表5。3 组患者的不良反应均为轻度，经对症治疗后缓解，未发生药物过敏、肝肾功能损害和粒细胞缺乏等严重不良反应。

表2 3 组患者性激素水平比较（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

表2 3 组患者性激素水平比较（±s，n ＝45）Tab.2 Comparison of sex hormone levels among the three groups（±s，n ＝45）

注：与对照1 组或对照2 组比较，*P ＜0.05。表3 和表4 同。Note: Compared with those in the control group Ⅰor the control group Ⅱ, *P ＜0.05,as well as Tab.3 and Tab.4.

组别T（nmol／L） E2（pg／mL） LH／FSH观察组对照1 组对照2 组治疗前2.83±0.64 2.85±0.63 2.84±0.65治疗后1.35±0.42*1.58±0.47 1.64±0.49治疗前138.47±26.19 139.36±26.25 139.53±26.28治疗后624.31±45.73*561.67±41.28 546.24±40.49治疗前2.26±0.54 2.23±0.52 2.25±0.55治疗后1.28±0.32*1.46±0.37 1.41±0.36

表3 3 组患者首个治疗周期后促排卵指标比较（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

表3 3 组患者首个治疗周期后促排卵指标比较（±s，n ＝45）Tab.3 Comparison of ovulation induction indexes among the three groups after the first treatment cycle（±s，n ＝45）

子宫内膜厚度（mm）9.57±1.24*7.49±1.06 7.62±1.13宫颈黏液评分（分）12.54±2.36*10.95±2.08 11.28±2.17成熟卵泡数（个）1.85±0.33*1.71±0.31 1.68±0.28最大卵泡直径（mm）19.86±2.27*18.27±2.16 18.04±2.13组别观察组对照1 组对照2 组

表4 3 组患者首个治疗周期后妊娠结局指标比较［例（%），n ＝45］Tab.4 Comparison of pregnancy outcome indexes among the three groups after the first treatment cycle ［case（%），n ＝45］

表5 3 组患者不良反应发生情况比较［例（%），n ＝45］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions among the three groups［case（%），n ＝45］

3 讨论

PCOS 多发于育龄期女性，月经紊乱影响日常生活，排卵异常是导致女性不孕的最重要原因［7］。临床对PCOS 患者一般采用生活饮食指导、营养干预、康复运动和调节内分泌药物等治疗，对有生育需求的患者则给予不同周期的促排卵药物治疗，调节机体的内环境和性激素水平，提高临床妊娠率［8］。PCOS 患者多为体内高雄激素血症、LH／FSH 异常升高，雌激素、孕激素水平相对降低，导致卵泡发育障碍引发的稀发排卵或无排卵，因此，调节PCOS 患者的内分泌功能和纠正性激素紊乱，是促进PCOS 患者排卵的关键［9］。

克罗米芬可竞争性结合内源性雌激素受体，阻断雌激素对下丘脑的神经进行负反馈，促进FSH 及LH 的分泌，从而促进卵泡发育和成熟［10］。但克罗米芬的抗雌激素作用增加了优势卵泡数目，增加了多胎的机会；使宫颈黏液变得更黏稠，降低了宫颈黏液评分及精子的穿透能力；其与子宫内膜靶细胞雌激素受体的竞争性结合，影响宫内腺体的发育和胚泡着床，降低临床妊娠率［11］。本研究中，与对照2 组比较，对照1 组患者的子宫内膜厚度和宫颈黏液评分略低，成熟卵泡数略多，最大卵泡直径略大，OHSS 发生率和早期流产率略高。

来曲唑为特异性雄激素芳香化酶抑制剂，通过抑制其酶结合位点降低雄激素合成活性，负反馈于脑垂体的性腺轴，升高血清E2和FSH 等性激素水平，降低LH／FSH，改善促性腺激素的状态，促进卵泡发育和成熟，提高临床妊娠率［12］。其与促性腺激素联用，可促进子宫内膜增厚和子宫螺旋动脉的血液灌注量增加，增强子宫的容受性，并能强化优势卵泡选择，有效提高临床妊娠率［13］。来曲唑的作用机制是干扰雌激素信号通路，不会抑制雌激素受体，在增加子宫内膜厚度的同时，促进胚胎着床发育；还能增加宫颈黏液的分泌量，并使之变稀薄，改善宫颈黏液性状，为精子的穿透提供良好条件，从而提高受孕成功率［9］。邓思［14］研究发现，来曲唑的半衰期较短，代谢产物无药理作用，且可通过肾脏排泄，无器官毒性；不会持久刺激FSH 的分泌，避免了更多成熟卵泡的发育，降低了多胎妊娠和OHSS 发生率。这与本研究结果一致。

克罗米芬直接竞争性抑制内源性雌激素抗体，同时增加子宫螺旋动脉血流阻力，升高搏动指数，降低子宫内膜容受性和宫颈黏液评分，促排卵效果优于来曲唑［15］。来曲唑对雌激素受体无抑制作用，在服药后排卵前期的E2水平多波动不大，对子宫内膜形态无影响［16］。两药联用时，可通过抑制雌激素受体和干扰雌激素信号两条通路来更好地调节性激素水平，阻断对脑垂体的FSH 的负反馈机制，促进FSH 的分泌，升高雌激素水平，促进卵泡发育成熟。联合用药可显著提高子宫螺旋动脉的血液灌注量，增加子宫的容受性，改善宫颈黏液评分，利于精子穿透和受精卵着床［17］。来曲唑治疗患者排单卵概率较大，联合用药可降低克罗米芬的成熟卵泡数量较多引发多胎妊娠的风险，降低流产率，保障患者的生命健康［18］。本研究中，与2 个对照组比较，观察组患者的性激素水平、促排卵效果和临床受孕率等指标均显著升高，妊娠结局明显改善，减少了治疗周期，降低了临床用药量，避免了长期大量用药带来的性激素水平紊乱等药品不良反应［19］。安全性方面，3 组的不良反应发生率相当。

综上所述，克罗米芬与来曲唑联用可调节PCOS 并不孕症患者体内的性激素水平，提高排卵效果，改善子宫和宫颈条件，提高临床妊娠率，改善妊娠结局。但本研究的样本量较小，临床病例的筛选方法、对患者的个体和性生活差异等研究有待改进。实际工作中，应根据患者的生殖系统条件、生育需求、性激素水平和药物干预效果权衡利弊，合理使用促排卵药物治疗。