血清高迁移率族蛋白B1在老年慢性阻塞性肺疾病急性加重病人中的表达及N-乙酰半胱氨酸泡腾片干预效果研究

张立南 刘明 邸红

COPD好发于老年人群，具有气流阻塞特征，严重者可发展为肺心病等[1]。血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)广泛存在于细胞核、细胞质中，被视为多种炎症疾病治疗的潜在靶点[2]。同时，HMGB1能诱导IL-1、IL-8及TNF-α的释放，激活热内皮细胞。N-乙酰半胱氨酸泡腾片主要成分为乙酰半胱氨酸，适用于分泌大量浓稠痰液的COPD、慢性支气管炎(CB)、肺气肿(PE)等慢性呼吸系统感染疾病[3-4]，但是药物对老年COPD急性加重(AECOPD)病人HMGB1的影响研究较少。因此，本研究拟探讨HMGB1在老年AECOPD病人中的表达及N-乙酰半胱氨酸泡腾片的干预效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年10月老年AECOPD病人82例为AECOPD组，其中男43例，女39例，年龄60～83岁，平均(76.33±5.45)岁；病程1～7 d，平均(3.29±0.61)d。根据GOLD指南对病人病情严重度进行评估，轻度36例，中度30例，重度16例；合并糖尿病8例，高血压12例，高脂血症15例；吸烟43例。选择同期治疗的老年COPD稳定期病人71例为COPD组，男40例，女31例，年龄60～84岁，平均(75.16±5.43)岁；病程1～9个月，平均(3.43±0.69)月；合并糖尿病9例，高血压11例，高脂血症14例；吸烟41例。选择同期健康体检者51例为对照组，男32例，女19例，年龄61～85岁，平均(75.31±5.45)岁。本研究得到医院伦理委员会批准，病人及家属签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：(1)符合COPD急性加重、稳定期诊断标准；(2)入组病人年龄≥60岁，均能完成HMGB1、TNF-α及肺功能检测；(3)AECOPD病人均符合N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗适应证。

排除标准：(1)合并精神异常、器质性疾病或入院前2周给予抗生素治疗者；(2)合并脓毒症、败血症及类风湿关节炎等全身性疾病者；(3)合并恶性肿瘤、认知功能障碍或伴有自身免疫系统疾病者；(4)对N-乙酰半胱氨酸泡腾片过敏者。脱落标准：(1)病情恶化或死亡者；(2)病例资料不完整或失访者。

1.3 方法

1.3.1 HMGB1、TNF-α检测：AECOPD组、COPD组入院后次日早晨取外周静脉血5 mL，对照组健康体检当天取外周静脉血5 mL，离心后放置在-80 ℃冰箱中，备用。采用ELISA法测定3组HMGB1、TNF-α水平。

1.3.2 治疗方法：AECOPD组根据病人意愿是否使用N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗分为使用组(n=41)和未使用组(n=41)。未使用组入院后给予常规对症支持治疗，使用组在未使用组基础上联合N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗。每次取N-乙酰半胱氨酸泡腾片(浙江金华康恩贝生物制药有限公司，国药准字H20057334，规格：600 mg)600 mg，2次/d，连续治疗1个月。

1.4 观察指标 (1)HMGB1、TNF-α水平：比较入组时3组HMGB1、TNF-α水平；AECOPD组均完成1个月治疗，记录病人治疗前、治疗1个月后HMGB1、TNF-α水平。(2)COPD评估测试评分(CAT):采用CAT量表评估使用组与未使用组病人的疾病严重程度。(3)肺功能水平：使用组与未使用组治疗前、治疗1个月后采用Master screen PET肺功能测定仪测定病人FEV1、FVC、FEV1/FVC水平。(4)安全性：记录使用组与未使用组治疗过程中恶心呕吐、腹泻便秘、血压波动、肝肾异常发生率。

2 结果

2.1 各组HMGB1及TNF-α水平比较 AECOPD组HMGB1、TNF-α水平均高于COPD组和对照组(P<0.05)；COPD组HMGB1、TNF-α水平高于对照组(P<0.05)；AECOPD组重度病人HMGB1、TNF-α水平高于轻度、中度病人(P<0.05)。见表1。

表1 各组HMGB1、TNF-α水平比较

2.2 AECOPD病人治疗前后HMGB1、TNF-α水平及CAT评分比较 2组治疗前HMGB1及TNF-α水平、CAT评分差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后HMGB1及TNF-α水平、CAT评分均低于治疗前(P<0.05)；使用组治疗后HMGB1及TNF-α水平、CAT评分均低于未使用组(P<0.05)。见表2。

表2 AECOPD病人治疗前后HMGB1、TNF-α水平及CAT评分比较

2.3 AECOPD病人治疗前后肺功能水平比较 AECOPD病人使用组与未使用组干预前肺功能水平差异无统计学意义(P>0.05)；干预1个月后，2组肺功能FEV1、FVC及FEV1/FVC水平均得到改善，且使用组改善更显著(P<0.05)。见表3。

表3 AECOPD病人治疗前后肺功能水平比较

2.4 使用组与未使用组安全性比较 2组治疗过程中恶心呕吐、腹泻便秘、血压波动、肝肾功能异常发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 使用组与未使用组安全性比较(n，n=41)

3 讨论

HMGB1最早于20世纪60年代被发现，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移率较高而得名[5]。国内学者研究表明，HMGB1释放到胞外后能介导机体炎症反应，属于内毒素血症、脓毒症晚期的炎症介质[6]。而机体炎症反应早期释放TNF-α，随着病情的不断加剧，将会刺激晚期炎症介质HMGB1的合成。同时，HMGB1亦可延迟激活单核/巨噬细胞，产生瀑布级联反应，加剧病情发展。因此，HMGB1、TNF-α水平在正常人体中表达水平较低或处于动态平衡状态；而在老年AECOPD病人中HMGB1、TNF-α水平呈上升趋势。本研究中，AECOPD组HMGB1、TNF-α水平均高于COPD组和对照组(P<0.05)；COPD组HMGB1、TNF-α水平高于对照组(P<0.05)；AECOPD组重度病人HMGB1、TNF-α水平高于轻度、中度病人(P<0.05)，说明HMGB1、TNF-α在老年AECOPD病人中呈高表达，其表达水平能反映病人的疾病严重程度，可指导临床治疗。

N-乙酰半胱氨酸泡腾片属于黏痰溶解剂，具有较强的黏液溶解作用，其主要是由于药物分子中含有巯基(-SH)，能使痰中糖蛋白多肽链的二硫键断裂，降低痰液的黏滞性，使得痰液更加容易咳出。现代药理结果表明，N-乙酰半胱氨酸泡腾片临床使用能经小肠迅速吸收，并且在用药后1～2 h血药浓度达到峰值。同时，药物进入机体血液循环前多数药物已经发生去乙酰化，部分药物在肝脏内代谢，具有较高的生物利用度[7]。本研究中，AECOPD组N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗1个月后HMGB1、TNF-α水平均低于治疗前(P<0.05)，病人肺功能得到明显改善，且优于未使用组(P<0.05)；2组治疗过程中恶心呕吐、腹泻便秘、血压波动、肝肾功能异常发生率差异无统计学意义(P>0.05)。说明N-乙酰半胱氨酸泡腾片能降低老年AECOPD病人HMGB1、TNF-α水平，有助于改善病人肺功能，利于病人恢复，且药物使用安全性较高，未增加药物不良反应发生率。但是，由于老年COPD急性加重期病人病情变化较快，应加强HMGB1、TNF-α水平监测，动态了解病人病情变化情况，根据病人恢复情况调整治疗方案，降低临床死亡率。

综上所述，HMGB1在老年AECOPD病人中呈高表达，在常规治疗基础上联合N-乙酰半胱氨酸泡腾片治疗干预能降低病人的HMGB1、TNF-α水平，提高肺功能水平，值得推广应用。