老年房颤合并冠心病的抗栓方案及再住院原因分析

吴军 门琛 王森 庞斯斯 王向明 许迪 郭妍

在老年人群中，心房颤动(房颤)和冠心病是两种非常常见的心血管疾病，二者表面互相独立，实则互相影响，共同危害老年人的健康。据统计，约30%房颤病人合并冠心病，约10%的冠心病病人合并房颤。房颤需要抗凝治疗，冠心病需要抗血小板治疗，二者统称为抗栓治疗[1-2]。因此，如果房颤合并冠心病，那就要抗凝联合抗血小板治疗，看上去简单，但在临床实践中却非常复杂和棘手。因为抗凝和抗血小板治疗均易导致出血事件的发生，况且老年病人本身就是发生出血事件的高危人群。尽管早在2010年的欧洲心脏病协会(ESC)就首次对房颤合并急性冠脉综合征(ACS)或冠脉支架植入后的抗栓治疗做了推荐[3]，但是在真正的日常临床实践中，很多病人和医生都不是完全遵照该指南操作的，因为还有很多因素会影响医生的处方选择。比如病人对出血风险的理解和接受程度、病人对药物的价格承受能力、病人能否按时随诊以及相对紧张的医患关系等等[3-4]。因此，在尽量遵循国际临床指南的基础上了解我国目前在临床实践中的真实情况显得尤为重要，这也将为制定出适合我国国情的临床指南提供相关数据和依据。为此，本文对我院房颤合并冠心病病人的抗栓治疗策略以及在3年的随访期间其主要不良心血管事件的发生和再入院的原因进行分析和探讨。

1 对象和方法

1.1 研究对象 经过南京医科大学第一附属医院伦理委员会的同意(伦理批号：2016-SRFA-075)，根据国际临床疾病分类第九版修订版(ICD-9-CM)，从我院病案信息管理系统随机抽取了2013～2014年989例老年房颤合并冠心病的病人作为研究对象。入选标准：年龄≥70岁，经常规心电图或者连续监测心电图确诊为房颤，未行房颤消融治疗，同时经过冠脉血管成像(CTA)或者冠脉造影证实为冠心病。排除标准：(1)由于其他严重疾病，预计生存时间<1年；(2)6个月内有脑卒中或者短暂性脑缺血发作(TIA)；(3)6个月内有颅内、消化道、呼吸道及泌尿生殖系统等出血；(4)对阿司匹林、氯吡格雷、华法林或者达比加群酯过敏；(5)有严重的肝肾疾病，ALT、AST超过正常参考值上限3倍以上，血清内生肌酐清除率(Scr)<30 mL/min；(6)由于其他栓塞性疾病需要使用抗凝或抗血小板药物。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组：老年房颤病人被分成ACS组和稳定型冠心病(SCAD)组。通过电话、短信等方式对病人进行3年的随访。在随访期间有13人失访，故共有976例研究对象最终入组。其中ACS组481例，SCAD组495例，2组在人口学分布、既往病史、相关检查结果以及口服的药物等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组病人基本情况比较

1.2.2 临床观察指标：每3个月询问病人服药情况、缺血性卒中及出血并发症、新出现的疾病、服用华法林病人的国际标准化比值(INR)监测结果、主要不良事件。记录每个病人CHA2DS2-VASc卒中栓塞评分和HAS-BLED出血评分。

1.2.3 相关定义：ACS定义为冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛。稳定型心绞痛是指经过冠脉双源CTA或者冠脉造影证实，不伴有或伴有冠脉支架植入(植入后>12个月)。主要不良心血管事件，即再次入院原因的事件，包括：ACS、缺血性卒中、出血事件、肺动脉栓塞、室性心律失常、心力衰竭(心衰)、症状性冠脉痉挛、心血管死亡。出血事件包括严重出血(颅内出血或需要输血或需要手术干预的致命性出血)和轻微出血(咯血、尿血、鼻出血、皮下出血等)。双联抗血小板治疗定义为每日口服阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg。抗凝治疗定义为口服华法林，维持INR值在2～3或者口服达比加群酯110 mg，2次/d。二联抗栓治疗定义为一种抗血小板药联合一种抗凝药，即阿司匹林或氯吡格雷加上华法林或者达比加群酯。三联抗栓治疗定义为两种抗血小板药联合一种抗凝药，即阿司匹林及氯吡格雷加上华法林或达比加群酯。

2 结果

2.1 不同缺血性卒中风险评分下的抗栓方案 CHA2-DS2-VASc卒中栓塞评分结果显示，ACS组和SCAD组病人均是卒中栓塞高危病人，2组评分差异无统计学意义(3.2±0.13比3.08± 0.10,P=0.15)。在ACS组中，共有64.0%病人接受了双联抗血小板治疗，19.2%接受了二联抗栓治疗，6.8%接受了三联抗栓治疗。当CHA2DS2-VASc评分≥1分时，9.9%的病人仅服用华法林或达比加群酯。当CHA2DS2-VASc评分为1分或2分时，二联抗栓和三联抗栓治疗分别达到峰值(图 1)，分别为6.24%和3.95%，提示在临床实践中CHA2DS2-VASc卒中评分偏低时，二联抗栓和三联抗栓治疗比例最高。在SCAD组中，当CHA2DS2-VASc评分≥1分时，65.6%病人进行了华法林或达比加群酯单药抗凝治疗。16.1%行二联抗栓治疗，14.5%行单一抗血小板治疗，2.8%病人因冠脉支架术后延长了双联抗血小板治疗时间，但三联抗栓治疗所占的比例明显偏低，仅有0.8%(图1)。

图1 2组不同CHA2DS2-VASc评分下抗栓方案使用情况

2.2 不同出血风险评分下的抗栓方案 HAS-BLED评分结果显示，ACS组出血风险评分高于SCAD组，差异有统计学意义(2.53±0.08比2.22±0.06,P=0.001)。由图2可以看出，不管出血评分结果如何，ACS组有58.6%的病人予以双联抗血小板治疗。当HAS-BLED评分为1分或2分时，即出血风险低危时，可见到14.9%的二联抗栓治疗和4.8%的三联抗栓治疗。而SCAD组，当HAS-BLED评分在1～3分时，采用华法林或达比加群酯抗凝治疗占多数，约为67.5%，其次为二联抗栓和单一抗血小板治疗，只有3例(0.6%)病人行三联抗栓治疗。

图2 2组不同HAS-BLED评分下抗栓方案使用情况

2.3 再住院原因 在3年随访期间，由于主要不良心血管事件的发生，ACS组和SCAD组再次住院率分别为23.9%和35.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。ACS组再住院原因主要为心肌梗死和心功能不全，分别占40.4%和30.3%，其次为室性心律失常和出血事件的发生；而SACD组再住院的前三位原因为室性心律失常(29.6%)、心功能不全(23.0%)和ACS(16.8%)，共占69.4%。另外，SCAD组的出血事件发生率为11.8%，高于ACS组的9.3%，差异有统计学意义(P<0.05)。SCAD组再住院率较高的原因可能与病人对疾病重视程度不够，定期复诊率较低以及服用抗凝药物比例较高有关。

3 讨论

老年房颤合并ACS或支架植入后的抗栓治疗仍然是临床上一个具有挑战性的难题，尽管国内外的相关指南和专家共识对其治疗有一定的推荐，但由于其复杂性，临床治疗依然相当棘手。老年房颤以抗凝治疗为主，冠心病需要抗血小板治疗，尤其对于ACS或冠脉支架植入后的病人至少需要双联抗血小板治疗12个月，但若同时抗凝、抗血小板联合治疗则出血风险明显增加[5]。WOEST国际临床研究表明，对于房颤合并冠脉介入治疗的病人，与阿司匹林、氯吡格雷及华法林的三联抗栓治疗相比，氯吡格雷联合华法林的二联抗栓治疗并不影响抗栓疗效，而且降低了出血事件的发生率[6]。丹麦的一个超过12 000名研究对象的临床注册研究结果表明，真实世界中的房颤合并心肌梗死或支架植入术后的病人采用二联抗栓治疗方案在疗效和安全性方面均优于三联抗栓治疗[7]。Choi等[8]研究也提示，接受冠脉药物涂层支架治疗的房颤病人，与二联抗栓治疗相比，三联抗栓治疗并没有更好地降低缺血性事件的发生率，反而增加了病人的出血风险。

为了真实了解日常临床实践中对这一群体的抗栓治疗方案的应用，笔者设计了此项回顾性队列研究，结果表明SCAD合并房颤病人首选华法林或者达比加群酯抗凝治疗，而ACS合并房颤的病人中64%选择双联抗血小板治疗，19.2%选择了二联抗栓治疗，6.8%进行了三联抗栓治疗。参照国际大型临床试验结果[6-7]，对于老年房颤合并冠脉介入治疗的抗栓方案，我们应尽量减少三联抗栓药物的应用，增加二联抗栓方案的应用，以保证疗效的同时增加用药安全性。尽管本研究中有很少一部分病人给予了三联抗栓治疗，但由于治疗时间短且随访及时，故并没有增加这部分病人的再住院率。对于SCAD合并房颤的老年病人应以抗凝治疗为主，本研究中65.6%病人进行了华法林或达比加群酯单药抗凝治疗，但出血事件的发生率要高于ACS组，可能与该组病人服用抗凝药物所占比例较大并对凝血INR的监测不及时有关，导致出血事件增加。因此我们仍需加强对病人的健康宣教，积极引导病人服用更加方便安全的新型口服抗凝药，对口服华法林的病人一定要通过电话、短信及其他新媒体手段提醒其监测凝血INR。

病人再住院的原因主要为心血管不良事件，其次为出血、肺部和泌尿系感染等其他因素。本研究结果提示，ACS组再住院的主要原因是心肌梗死和心功能不全，SCAD组主要为室性心律失常和心功能不全，并且随着随访时间的延长，这些不良事件的发生率呈上升趋势，这与Jones等[9]研究结果相符。此外，ACS组的病人再住院发生率、出血事件发生率均低于SCAD组，可能与ACS组的病人更加遵从医嘱以及服用抗凝药物比例较低有关。那么，如何降低这些不良事件的发生率，笔者认为最重要的是增强医患沟通，注重健康宣教，让病人认识到按时服药、定期随诊的必要性和重要性，从而早期识别和干预心律失常、心功能减退等并发症，提高生活质量。

综上所述，对于老年房颤合并冠心病的病人，应当根据冠心病不同类型、是否进行介入治疗以及栓塞、出血风险评分、病人依从性等综合考虑，决定抗栓治疗的策略和时间，既要最大限度降低血栓事件，又要兼顾可能的出血风险，最终使得病人获益最大化。