低分子肝素钠联合阿司匹林对复发性流产患者凝血功能及子宫动脉阻力的影响

洪进德，郭卉，吴疏影

（九江市第一人民医院，江西 九江332000）

复发性流产指患者连续出现2次及以上自然流产，目前临床已明确其发病机制与胎儿染色体异常、夫妻遗传因素、免疫因素、内分泌异常、子宫解剖异常及存在血栓前状态等有关，故临床治疗多会考虑以上因素[1]。对于治疗方案，临床暂无明确标准，通常以抗凝药物及免疫机制药物治疗居多。阿司匹林属于临床常用的抗血栓药物，对血小板聚集具有明显的抑制作用，可发挥解热阵痛、抗炎的效果[2-3]。低分子肝素钠与阿司匹林同为抗凝药物，具有抗血栓形成、调节免疫的作用，可改善子宫内膜血供[4-5]。目前已有关于该两种药物治疗复发性流产的相关研究报告，指出两药联合治疗对患者血液系统功能具有良好的改善作用，但针对子宫动脉阻力的研究较少[6-7]。本研究旨在分析采用两药联合治疗复发性流产对患者凝血功能及子宫动脉阻力的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析2018年2月至2020年4月本院妇产科收治的98例复发性流产患者的临床资料，采用阿司匹林治疗的45例患者纳入对照组，采用低分子肝素钠联合阿司匹林治疗的53例患者纳入观察组。对照组年龄22～39岁，平均年龄（28.54±4.36）岁；孕周7～15周，平均孕周（11.37±2.41）周；流产次数2～5次，平均流产次数（3.10±1.02）次；体重指数19～25 kg/m2，平均（22.51±3.96）kg/m2。观察组年龄23～39岁，平均年龄（28.73±4.52）岁；孕周7～14周，平均孕周（10.34±2.21）周；流产次数2～6次，平均流产次数（3.17±1.14）次；体重指数18～26 kg/m2，平均（22.51±1.96）kg/m2。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。患者及家属均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：患者均符合《复发性流产诊治的专家共识》[8]诊断标准；流产次数≥2次；超声检查为宫内孕，且夫妻染色体检查均正常；参与研究前未服用过影响研究的相关药物。排除标准：凝血功能障碍；免疫系统及内分泌系统障碍；存在先天性生殖道解剖结构异常、染色体异常；有家族遗传史；对本研究药物过敏；患有精神类疾病；存在生殖道器质性病变；有长期过量吸烟饮酒行为；临床资料不全。

1.3 方法

1.3.1 对照组对照组采用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg）口服治疗，每次100 mg，每天1次。

1.3.2 观察组观察组在对照组基础上加以低分子肝素钠注射液（常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H20153300，规格：2 mL∶2 500 IU）治疗，腹壁皮下注射2 500 IU，每天1次。所有患者均于确诊后用药，持续用药至妊娠期37周。

1.4 观察指标①凝血功能：分别于治疗前、治疗后（妊娠期37周后）抽取患者空腹静脉血5 mL，离心取血清，冰箱冷存，采用Sysm ex CA 7000全自动凝血仪检测所有患者凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白酶原（FIB）指标。②子宫动脉阻力（RI）与收缩期峰值血流/舒张期末流速比（S/D）：采用GE730彩色多普勒超声诊断仪（上海聚慕医疗器械有限公司，型号：Volusnd 730）经阴道检查，测量子宫动脉血流参数，观察宫体与宫颈交界处两侧子宫动脉，调整探头参数使图像显示血流充盈良好，取子宫血流最明亮处作样，容积2 mm。调整血流方向与取样线，获取5个形态一致，连续稳定的血流频谱波形，进行3次手动测量后取平均值，记录RI与S/D值。③免疫功能：分别于治疗前、治疗后（妊娠期37周后）取患者空腹静脉血5 mL，离心取血清，冰箱冷存，采用贝克曼DxFLEX流式细胞仪测定辅助型T细胞（Th1、Th2）指标，并计算Th1/Th2值，借助安徽中科中佳科学仪器有限公司提供的gc-2010型放射免疫计数器，行放射免疫分析法检测白细胞介素-4（IL-4）水平。④妊娠结局：统计两组患者妊娠结局，包括早产存活、足月产、流产，活产率=（早产存活+足月产）/本组总例数×100%。⑤不良反应：记录患者治疗期间用药不良反应及药物对胎儿造成的影响，包括胃肠道反应（恶心呕吐、上腹不适）、血小板减少、胎儿畸形、胎儿颅内出血等。

1.5 统计学方法采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用“±s”表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能比较治疗前，两组凝血功能指标比较差异无统计学意义；治疗后，两组PT、APTT指标均升高，FIB、TT指标降低（P＜0.05），且观察组PT、APTT指标高于对照组，FIB、TT指标低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组凝血功能比较（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

表1 两组凝血功能比较（±s）Table 1 Comparison of coagulation function between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

?

2.2 两组患者RI、S/D值比较治疗前，两组RI、S/D值比较差异无统计学意义；治疗后，两组RI、S/D值均降低（P＜0.05），且观察组RI、S/D值低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组RI、S/D值比较（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

表2 两组RI、S/D值比较（±s）Table 2 Comparison of RI and S/D between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

?

2.3 两组IL-4及免疫功能比较治疗前，两组IL-4及免疫功能指标比较差异无统计学意义；治疗后，两组IL-4、Th2指标均升高，Th1、Th1/Th2指标降低（P＜0.05）；治疗后，观察组IL-4、Th2指标高于对照组，Th1、Th1/Th2指标低于对照组（P＜0.05），见表3。

2.4 两组妊娠结局比较观察组活产率略高于对照组，差异无统计学意义，见表4。

2.5 两组不良反应发生率比较对照组出现胃肠道不良1例，占比2.22%（1/45），观察组出现胃肠道不良1例、血小板减少1例，占比3.77%（2/53），两组用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.021，P=0.885）。

3 讨论

一般认为，免疫因素、凝血功能异常与复发性流产的发生密切相关，多数复发性流产患者存在免疫系统失调的情况，导致T淋巴细胞亚群分化失衡，因此，造成内分泌系统紊乱，血液纤溶系统功能异常，使血液处于高凝状态，增加血栓风险[9]。当凝血功能异常，母体与胎儿间物质交换通道受阻，胎儿无法得到相应的生长物质，便会造成缺血缺氧。相关研究表明，胎盘膜微血管栓塞能够促进滋养细胞凋亡及胎盘的局部氧化应激反应，导致复发性流产发生[10]。阿司匹林可通过抑制机体内前列腺素合成酶的活性，使血小板的环氧化酶乙酰化，并抑制血栓素A2（TXA2）的生成，从而发挥抗血小板聚集的作用，其药物成分可进入血小板，将酶活性中心破坏，继而阻止环氧化物组成，减少氧化应激反应对胎盘的损伤[11-12]。同时还可抑制磷酸二酯酶活性，从而提高环磷酸腺苷，促进血管扩张，改善血流循环，确保母体与胎儿间物质交换的顺利进行[13-14]。因此，阿司匹林能够有效减少血管危害因素的发生，降低血栓、水肿等风险。本研究结果显示，采用阿司匹林治疗后，对照组凝血功能得到明显改善。说明阿司匹林在改善患者血液系统功能方面效果显著，利于患者预后。且研究统计该药的用药不良反应也较轻，治疗期间，仅1例患者出现胃肠道不良反应，说明该药安全性值得肯定。有回顾性流行病学研究中指出，怀孕前3个月服用阿司匹林可能会导致胎儿出现畸形，但本研究并未出现该病例[15]。此外，正常情况下，随孕周增加，孕妇的RI、S/D本身应逐渐呈下降趋势，若RI、S/D值较高，会出现血流动力学紊乱，容易造成胚胎发育缓慢甚至停育，这些均与内分泌或者凝血功能异常有关[16]。因此，本研究针对RI、S/D进行检测发现，治疗后，对照组RI、S/D均有所降低，由此可见，阿司匹林通过改善凝血功能可有效降低RI、S/D值，维持患者子宫血流通畅度。

表3 两组IL-4及免疫功能比较（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

表3 两组IL-4及免疫功能比较（±s）Table 3 Comparison of IL-4 and immune function between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

?

表4 两组妊娠结局比较[n（%）]Table 4 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

与对照组比较，观察组联合治疗后的凝血功能与RI改善效、免疫功能调节作用更优。分析原因为机体免疫调节主要依赖于T淋巴细胞亚群中各类免疫细胞之前相互制约协作才能得到适度免疫应答，这种应答反应可清除异物抗原，且不会造成机体额外损伤[17]。正常情况下，孕妇机体表现为特殊的Th2免疫，可通过分泌IL-4等细胞因子来抑制Th1免疫，从而达到免疫耐受的目的，从而避免胎儿和滋养层细胞因免疫刺激造成损伤，促进胚胎发育生长[18]。一旦Th1/Th2发生失衡，向Thl型反应偏移，Th1分泌会刺激胎儿与滋养层细胞，因此引发流产。所以调节Thl及Th2细胞，平衡Th1/Th2，可有效维持正常生理妊娠，降低妊娠不良结局[19]。低分子肝素钠可通过与抗凝血酶及其相关复合物结合，抑制凝血酶的分泌及合成，降低血液黏度以及周围血管的阻力，改善血液微循环及高凝状态，从而降低血小板的聚集，以此达到血栓形成的目的[20]。除此之外，低分子肝素钠还可通过抑制补体的活性从而对胎儿的发育能力与滋养层细胞的侵袭力产生影响，减轻组织损伤，进而发挥调节免疫的作用，改善患者免疫功能，进而提高保胎率[21]。本研究结果显示，观察组活产率略高于对照组，说明低分子肝素钠与阿司匹林两药联合对复发性流产患者顺利妊娠更具有积极作用，差异无统计学意义可能是因本研究样本量较小，因此，数据差异不明显。且两药联合不良反应也较轻，与对照组相比差异无统计学意义，说明两药联合使用安全性较高，不会因药物不良反应给妊娠结局造成不利影响。

综上所述，针对复发性流产采用低分子肝素钠联合阿司匹林治疗效果显著，可有效改善患者凝血功能，降低子宫动脉阻力，增强机体免疫，提高活产率，且未增加不良反应，值得临床推广。