基于CT双期增强影像组学预测甲状腺乳头状癌淋巴结转移

赵泓博，尹昳丽，刘畅，朱庆强，石博文，刘路路，许晴，叶靖

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一，甲状腺乳头状癌(thyroid papillary carcinoma,PTC)约占所有甲状腺癌的90%[1]。颈淋巴结转移是PTC患者发生远处转移和生存率低的危险因素[2]，也是甲状腺全切术的适应证。相反，考虑到PTC的良好预后，对小于4 cm且局限于甲状腺内或无淋巴结转移的单灶性肿瘤，建议仅进行同侧甲状腺叶切除术以减少手术并发症[3-5]。然而，由于缺乏准确的鉴别征象，如何准确选择无淋巴结转移的患者行单侧叶切除术仍是目前的难点。

影像组学是新兴的影像学研究领域，通过获取及重建图像、分割病灶、提取和选择纹理特征以及构建诊断模型，实现了对ROI空间数据的分析和特征提取。运用数学分析法对医学图像中像素的分布情况进行评价，获取病灶的一系列量化后的参数，是一种无创性的影像生物学标志方法，在MRI及CT等多种影像手段中的临床应用越来越广泛，并且联合机器学习，能够对病变内在的空间、时间上的异质性进行定量分析[6-8]。本研究探讨了基于CT增强图像的影像组学分析方法在甲状腺乳头状癌淋巴结转移中的应用价值。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2015年7月-2019年10月在本院确诊的甲状腺结节患者的病例资料。纳入标准：①单个甲状腺病变，经手术病理诊断为PTC；②术中行颈部淋巴结清扫术，且有详细完整的的淋巴结病理结果；③临床医师对淋巴结的位置进行了详细的描述，并在CT图像上进行标注；④手术前均行过颈部CT增强检查；⑤术前未经过任何相关治疗；⑥CT 图像质量满足诊断要求及校准分析。

最终将符合要求的80例患者纳入研究，共搜集173个淋巴结的CT、临床和病理结果。其中，男31例，女49例；年龄13～77岁，平均(41±14)岁；转移性淋巴结89个，未转移性淋巴结84个。

2.CT检查方法

使用GE Lightspeed VCT 64 CT扫描仪行常规甲状腺平扫和双期增强扫描。扫描参数：120 kV，360 mA，螺距0.984，层距及层厚均为5.0 mm。经肘前静脉注入对比剂碘海醇(300～350 mg I/mL)，剂量1.0 mL/kg，总量80～100 mL，注射流率3.0 mL/s，延迟30和60 s分别行动脉期和静脉期扫描，采用标准算法、1.25 mm层厚对动脉期和静脉期图像分别进行薄层重建，并将重建图像以DICOM格式导出。

3.图像分析和特征提取

首先由一位具有5年颈部疾病影像诊断经验的医师，根据临床医师提供的颈部淋巴结定位，分别在动脉期和静脉期CT图像上逐层对颈部淋巴结进行ROI的勾画，ROI应避免坏死、囊变及钙化区域，且动脉期和静脉期图像上ROI勾画的层数、大小和位置均保持一致(图1～2)；再由一位有10年以上颈部疾病诊断经验的主任医师确认ROI勾画结果。

使用达尔文科研平台(Darwin research platform)进行影像组学分析，每个淋巴结提取了8类共1223个纹理特征：一阶纹理特征(first order statistics)19个；二维形状特征(shape-based)10个；三维形状特征(shape-based)；灰度共生矩阵(gray level cooccurence matrix,GLCM)24个；灰度大小区域矩阵(gray level size zone matrix,GLSZM)16个；灰度长游程矩阵(gray level run length matrix,GLRLM)16个；相邻灰度差矩阵(neighbouring gray tone difference matrix,NGTDM)5个，包括粗糙度、对比度和复杂度等；灰度优势矩阵(gray level dependence matrix,GLDM)14个。

图1 患者，女，42岁，甲状腺乳头状癌不伴淋巴结转移。a)动脉期图像，气管旁淋巴结增大(箭)，病理证实无转移；b)动脉期图像，沿淋巴结边缘勾画ROI；c)静脉期图像，沿淋巴结边缘勾画ROI，层面和ROI大小与动脉期图像相同。 图2 患者，女，56岁，甲状腺乳头状癌伴淋巴结转移。a)颈部增强扫描动脉期图像，显示左侧甲状腺内不规则低密度灶，同侧皮下浅表淋巴结有较明显强化(箭)，病理证实有淋巴结转移；b)动脉期图像，沿淋巴结边缘勾画ROI；c)静脉期图像，沿淋巴结边缘勾画ROI，层面和ROI大小与动脉期图像相同。

4.预处理、特征筛选及模型建立

采用达尔文科研平台内置的R语言算法完成特征筛选，分别对动脉期和静脉期CT图像进行最小、最大值归一化预处理，对每一维度特征的线性进行拉伸。再逐步采用最优特征筛选(个数)、模型选择及迭代筛选法进行特征筛选，得到基于双期图像的最优纹理特征。最后，将170个淋巴结分为2组，70%的样本作为训练组(120个，转移组和未转移组分别为62和58个)，30%的样本作为验证组(53个，转移组和未转移组分别为27和26个)，分别对训练组中基于动脉期和静脉期图像提取的最优纹理特征采用支持向量机(support vector machine，SVM)的方法建立模型，随后进行交叉验证。数据验证和模型诊断：采用训练组数据建立模型，然后对验证组数据进行验证。采用ROC曲线评价模型的诊断效能，计算敏感度、特异度和符合率。

5.统计分析

使用SPSS 19.0软件对筛选出的特征数据进行统计学分析，加载相应的程序包和函数库进行计算。若动脉期和静脉期两组中有特征参数的测量数据不满足正态分布或方差不齐，则采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.特征降维及SVM模型

运用达尔文软件内置的特征降维组件进行降维。首先，经最优特征筛选(个数)，将K值设为50，从1223个特征参数中筛选出50个排名靠前的特征参数；然后，采用Lasso-logistic回归模型进行模型选择(图3～4)，从50个组学特征中筛选出10个最优特征；最后，进行迭代筛选，筛选出最有意义的特征参数。最终，基于动脉期图像共筛选出6个特征，包括粗糙度(coarseness,Co)、依赖熵(dependence entropy,DE)、短游程低灰度优势(short run low gray level emphasis,SRLGLE)、游程长度不均匀性(run length non-uniformity,RLN)、低灰度级优势(low gray level emphasis,LGLE)和区域大小不均匀归一化(size zone non-uniformity normalized，SZNN)6个特征；基于静脉期图像共筛选出5个特征，为粗糙度、RLN、小面积低灰度优势(small area low gray level emphasis,SALGLE)、长游程高灰度优势(long run high gray level emphasis,LRHGLE)和大依赖优势(large dependence emphasis,LDE)。对动脉期和静脉期筛选后的纹理特征的数据进行了统计学验证，结果见表1。

图3 Lasso回归的损失曲线。α值为惩罚项系数，纵坐标为均方误差。虚曲线分别代表交叉验证法中每一次α的负对数的值和对应均方误差的关系曲线。图中实线代表交叉验证对应虚曲线的均值，竖虚线代表在均方误差最小时，最佳α取值对应的-log(α)值。a)动脉期，α值为-0.256；b)为静脉期，α值为0.335。 图4 Lasso 模型交叉验证方法筛选特征的特征系数收敛图。图中每条曲线代表1223维特征中某一个特征的特征系数随着α值变化的情况，竖虚线表示最佳α取值对应的-log(α)值。a)动脉期，得到6项特征系数非零的特征；b)静脉期。得到5项特征系数非零的特征。

表1 两组淋巴结在双期增强CT图像上特征参数的比较

分别以动脉期和静脉期筛选后的特征参数构建动脉期和静脉期SVM模型，并进行ROC曲线分析(图5～6)。训练组中动脉期和静脉期模型的曲线下面积分别为0.903(95%CI：0.835～0.949)和0.915(95%CI：0.850～0.958)，验证组中分别为0.895(95%CI：0.778～0.964)和0.850(95%CI：0.726～0.933)。在验证组中，动脉期模型的诊断符合率为75.47%(40/53)，敏感度为88.00%，特异性为80.77%；静脉期模型的符合率为71.69%(38/53)，敏感度为80.77%，特异度为81.48%。

讨 论

颈部淋巴结转移是指导PTC患者选择合适临床手术的重要标准，在目前的临床实践中，超声是评估甲状腺淋巴结转移的主要无创性检查手段，其特异度较高(85.0%～97.4%)，但敏感度较低(36.7%～61.0%)[9-10]。此外，超声在评估甲状腺淋巴结转移时有一定限制，图像质量和操作人员的经验对诊断准确性有显著影响[11]。CT与超声检查具有相似的敏感度和特异度[12]。虽然MRI检查无辐射性，但是既昂贵又耗时。Gross等[13]的研究结果显示，MRI对颈部淋巴结转移的诊断敏感度很高(95%)，但特异度较低(51%)，特异度和敏感度极不平衡。在本研究中基于动脉期和静脉期图像建立的SVM模型的特异度和敏感度表现出了良好的平衡性。

影像组学最早于2012年提出，作为一种新兴的影像分析方法，其目的是利用大数据分析技术，从影像数据中挖掘可量化病变的海量特征，并构建特征性影像组学标签，以期解析影像与病理、临床的潜在关联，尤其是一些高阶纹理特征，它们不仅反映了肿瘤组织学的异质性，甚至还在一定程度上反映出相应的遗传学差异[14-15]。影像组学结合机器学习可对病灶的图像信息进行定量分析，不仅规避了观察者易对影像特征进行主观解读的缺点，而且进一步挖掘并整合影像图像中肉眼难以分辨的影像特征，因而大大提升了诊断准确性。影像组学可以用于描述肿瘤表型、区分良恶性肿瘤和预测治疗等方面[16]。

图5 训练组中SVM模型的ROC曲线。a)动脉期的ROC曲线，AUC值为0.903，95%置信区间为0.835～0.949；b)静脉期的ROC曲线，AUC值0.915，95%置信区间为0.850 ～0.958。 图6 验证组中SVM模型的ROC曲线。a)动脉期的ROC曲线，AUC值为0.895，95%置信区间为0.778～0.964；b)静脉期的ROC曲线，AUC值为0.850，95%置信区间为0.726～0.933。

目前关于PTC淋巴结转移的影像组学研究较少见，而且大多是基于超声图像的纹理分析。Kim等[17]运用超声纹理分析技术对甲状腺微小乳头状癌患者淋巴结转移进行预测，发现直方图参数(均值、标准差、偏斜度、峰度和熵)均与淋巴结转移无显著相关性。Liu等[18]运用超声影像组学模型评估PTC患者淋巴结转移情况，认为影像组学模型是评估乳头状甲状腺癌转移风险的一种很有前途的方法，其ROC下面积为0.727，符合率为0.710，均低于本组研究结果。基于CT增强的影像组学方法评估PTC淋巴结转移情况的国内外报道较少。本研究中使用的SVM是一类常用的分类识别模型，因为其在小样本、非线性和高维数据中优秀的分类性能[19]，尤其符合影像组学研究的数据特点。

本研究基于CT增强图像影像组学对PTC淋巴结转移进行评估，经预处理和特征降维，结果显示动脉期和静脉期图像均纹理特征(动脉期6个、静脉期5个)具有预测价值。其中灰度游程长度矩阵特征3个、灰度区域大小矩阵特征2个、灰度依赖矩阵特征3个、相邻灰度差矩阵特征1个。粗糙度和游程长度不均匀性是动脉期和静脉期均具有的特征。粗糙度的值越大表明图像的基本组成域越大，即在较大的区域内纹理更均匀，灰度值的变化较小，结果显示未转移组较转移组图像更均匀。纹理特征的构建中，游程表示了同样亮度且连续体素数目的多少，以及在不同方向上不同灰度游程度的多少，其中游程长度不均匀性描述图像中游程长度的相似程度，即游程长度越相似，则游程长度不均匀性的值越小，图像纹理粗细越均匀，数据结果同样支持未转移组较转移组图像纹理更均匀。上述结果可能与其淋巴结转移的病理特点有关，在转移性淋巴结中，肿瘤首先侵犯淋巴结皮质边缘的网状淋巴窦，然后沿淋巴窦破坏淋巴组织，淋巴结髓质结构消失，被肿瘤细胞取代，并且肿瘤细胞生长较快，得不到充足的血液供应从而出现坏死、囊变[20]，导致转移性淋巴结的图像纹理比未转移性淋巴结更加粗糙。

本研究中分别提取动脉期和静脉期CT图像的纹理特征并创建SVM模型，得出动脉期SVM模型评价PTC淋巴结转移的符合率为(75.47%)高于静脉期SVM模型的符合率(71.69%)，表明基于动脉期SVM模型在评估PTC淋巴结转移更具优势。本研究动脉期和静脉期的AUC值均高于沈莎莎等[21]基于PTC原发癌灶建立的小波纹理特征模型预测淋巴结转移的AUC值(0.693)，且其研究只采用静脉期图像。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心单机型回顾性分析，有待更大样本、多中心、多机型前瞻性研究进一步验证模型的有效性；其次，本研究采用手动ROI勾画，存在一定误差，后期有待运用自动或半自动ROI勾画进一步完善；另外，影像组学为病变的术前病理分类提供了较好的应用结果，但其医学解释还有待于进一步探讨。

综上所述，CT增强影像组学在评估甲状腺乳头状癌患者淋巴结转移情况方面具有较好的价值，且以动脉期影像组学特征建立的SVM模型诊断的准确性更高，为临床选择合适的手术方案提供了客观依据，存在一定的参考价值。