肺癌慢病化和长生存有望逐步实现

文图/《中国医药导报》主笔 潘锋

肺癌是全球高发病率、高死亡率恶性肿瘤，近年来随着肺癌相关基础研究和临床实践不断取得进展，肺癌患者生存期逐渐延长。在2021 年1 月13 日举行的“南都健康大讲堂”上，广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、第21 届世界肺癌大会主席吴一龙教授，线上分享了一场题为《肺癌慢病化和长生存离我们还有多远？》的讲座。吴一龙教授认为，随着科技进步和创新药物的出现，肺癌慢病化和长生存有望一步步实现。

免疫治疗具有广谱性

吴一龙教授介绍说，在我国肺癌发病率和病死率居恶性肿瘤之首，长期以来肺癌没有太多有效的治疗方法，5 年生存率大约只有16%。《新英格兰医学杂志》曾经发表过一篇评述肺癌治疗近几十年变化的研究论文，研究者发现肺癌的死亡率在2013 年出现了一个分水岭，从2013 年开始大部分靶向药物获批作为肺癌一线治疗使用，从而大幅提升了可以用靶向药物治疗的患者的5 年生存率，靶向治疗是第一个巨大改变，但靶向药物只能针对具有治疗靶点的小部分患者人群。2015 年免疫治疗亮相成为第二个分水岭，免疫治疗让自身免疫细胞重新认识癌细胞真面目从而杀死癌细胞，临床发现部分较晚期的肺癌患者也有治好的概率，默沙东K 药的两个临床试验的5 年生存率都达到了30%，即三分之一的患者生存超过了5 年。免疫治疗患者受众面更广，由于60%的中国肺癌患者没有治疗靶点，因此免疫治疗有望让更多的患者获益。手术和放疗是肺癌的重要治疗方法，科技进步使手术由原来的开胸手术发展到微创手术，再到现在的达芬奇手术机器人，不仅手术精准度更高而且对机体的损伤也大为降低；肺癌精准放疗发展迅速，质子、重离子可以使射线最大剂量地聚焦肿瘤组织而保护周围正常组织。可以说，随着科技进步和创新药物的出现以及近年来我国批准新药上市几乎与国际同步，使得晚期肺癌慢病化和长生存正在得以一步步实现。

吴一龙教授做学术报告

吴一龙教授认为，虽然免疫治疗具有广谱性，但如果确诊肺癌后不进行基因检测就使用免疫治疗也是不妥的，因为临床发现基因突变的肺癌患者靶向药物治疗更有效，而没有基因突变的患者则恰恰是免疫治疗的适用人群。同时，在免疫治疗过程中也要做相关检测以决定是单药免疫治疗，还是与其他治疗方法联合使用，精准治疗有利于避免和减少免疫相关性副作用。吴一龙教授强调，肺癌治疗的药物选择首先要严格遵守适应证，不能随意替换；其次是当不同的药物获批了同样的适应证时，医生要根据患者情况并结合药物的有效性、安全性等因素制订合理的治疗方案，目的是让患者获得最大的治疗获益。

吴一龙教授介绍，2019 年广东省人民医院开始开设肺癌免疫治疗门诊，设立这一门诊的目的一是希望帮助患者回归社会，让患者有更多的时间跟家庭在一起甚至去工作；二是肺癌免疫治疗门诊可以帮助医生更好地管理患者，防止和及时处置免疫治疗过程中发生的各种问题；三是在肺癌免疫治疗门诊专业医生可以针对治疗中普遍存在的问题和误区，帮助患者和家属建立正确认知。肺癌免疫治疗门诊一年多的经验表明，这一举措确实可以帮助医生更好地管理患者，在门诊医生可以评估患者是否适合免疫治疗，应该什么时候开始和停止免疫治疗，及时发现和处理不良反应，避免严重副作用发展到不可挽回的情况，同时总体上减少了患者住院比例，帮助更多的患者回到了家庭和社会。

吴一龙教授说，2020 年国内外一些重要研究突破把很多肺癌晚期的治疗方法前移到了早期，提高免疫治疗等疗法的有效率将是未来的突破方向，希望通过联合新型药物来实现，如将两个免疫治疗联合起来或者把更新型的药物联合起来。吴一龙教授提醒道，实践证明禁烟是预防肺癌行之有效的措施，目前与吸烟相关的两种类型的肺癌发病率已开始下降；此外，目前早期肺癌治愈率可达到90%以上，早筛查早诊断有利于提高肺癌生存率，降低死亡率，建议将低剂量螺旋CT 纳入体检。

来自WCLC 的中国好声音

世界肺癌大会（WCLC）是由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的世界上最大规模的致力于胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学大议，2021 年1 月28 日至31 日，第21届世界肺癌大会以线上会议形式举行，吴一龙教授与新加坡学者Daniel Tan 教授和Ross Soo 教授担任共同主席，吴一龙教授也由此成为世界肺癌大会50 年来第一位担任大会主席的中国学者。

吴一龙教授介绍说，过去十年非小细胞肺癌（NSCLC）研究领域有两个重大进展即靶向治疗和免疫治疗，第21 届世界肺癌大会聚焦不同阶段胸部肿瘤的靶向治疗、免疫治疗等领域，通过口头报告、特色壁报、壁报等进行展示和交流，其中包括三个来自中国的临床试验和一个转化研究亮相。广东省肺癌研究所周清教授在大会上报告了RET 抑制剂BLU667 的中国队列研究结果，有效率达到56.3%，有望成为首个在中国上市的RET 抑制剂；同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授报道了埃克替尼辅助治疗研究数据，结果与CTONG1104 和EVAN 类似，辅助靶向治疗优于辅助化疗；中国医学科学院肿瘤医院王燕教授分享了Pyrotinib 联合Apatinib 对HER2突变非小细胞肺癌治疗的研究进展等，中国学者的研究受到与会专家的高度关注，为改变肺癌临床实践提供了新的的证据。

1 月29 日，吴一龙教授在大会上口头报告了由其领衔的ADAURA 研究新进展。目前约30%的NSCLC 患者在诊断时都可采取治愈性手术切除，对于接受了切除手术的Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者以及部分ⅠB 期患者，指南推荐含铂双药辅助化疗进行巩固治疗。有研究显示，在接受过切除手术的ⅠB～ⅢA 期NSCLC 病例中，有48%～57%的患者继续接受了辅助化疗且随着疾病分期的增加辅助化疗的使用频率增加，但无论是否接受术后化疗，肺癌切除手术后的疾病复发率在整个病程中仍然很高，NSCLC 的术后辅助治疗方案亟待改善。

吴一龙教授介绍，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被作为EGFR 突变型晚期NSCLC 患者的标准治疗，既往研究表明EGFR TKI 也可能在接受过肺癌切除手术的人群中发挥作用，因此在Ⅲ期ADAURA 期临床试验中研究者将第三代EGFR TKI 奥希替尼作为辅助疗法，用于可切除的ⅠB～ⅢA期EGFR 突变型NSCLC 患者。ADAURA 研究共入组来自24 个国家的682 例患者，其中奥希替尼治疗组339 例，安慰剂对照组343例，两组患者基线特征均衡。在所有入组患者中辅助化疗应用情况是410 例接受过中位4 个周期的辅助化疗，奥希替尼组与安慰剂组接受辅助化疗的情况一致，409 例患者接受的是含铂双药化疗。入组病例76%为ⅡA 期或ⅢA 期，26%为ⅠB 期，大多数接受过辅助化疗的患者年龄都在70 岁以下，主要为亚洲人群。

研究结果最终证实，奥希替尼辅助治疗给相关人群带来具有高度统计学意义和临床意义的无病生存（DFS）改善，无论是否接受过辅助化疗，对比安慰剂组奥希替尼治疗组的DFS 均有显著改善。在接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼治疗组2 年的DFS 率为89%，安慰剂组仅为49%；在未进行过辅助化疗的患者中，奥希替尼治疗组2 年的DFS 率为89%，安慰剂组则为58%。发现，既往接受过辅助化疗的人群大多疾病分期较晚，在ⅠB 期患者中奥希替尼组相对于安慰剂组具备一定的DFS 获益，在ⅡA 期和ⅢA 期患者中无论是否接受过辅助化疗，奥希替尼治疗带来的DFS 改善都非常显著。

吴一龙教授总结道，在ADAURA 研究中两组辅助化疗的使用情况是一致的，并且与之前的研究和临床实践中观察到的使用情况一致。与70 岁以上年龄较大、疾病分期较低的人群相比，70 岁以下年轻、疾病分期较严重的患者辅助化疗使用频率更高。然而无论患者既往是否接受过辅助化疗、不论疾病分期如何，均可观察到奥希替尼辅助治疗带来的具有统计学及临床意义的DFS 获益。接受辅助化疗的安慰剂组患者与未接受辅助化疗的患者相比存在更高的疾病复发率，这可能是受Ⅱ/ⅢA期患者比例的影响，因为疾病分期也是临床结果的预后因素。ADAURA 研究取得的积极结果支持了奥希替尼作为更为有效的治疗手段，可用于完全切除术后的ⅠB～ⅢA 期EGFR 突变型NSCLC患者的辅助治疗。吴一龙教授认为，ADAURA 研究还需要解决以下两个方面问题，一是辅助化疗标准建立于2009 年，十多年过去了辅助化疗的真正作用需要进一步探索，2021 首版NCCN 指南对ⅠB～ⅢB 期EGFR 阳性NSCLC 患者给予了奥希替尼辅助靶向治疗推荐；二是辅助靶向治疗应选择一代EGFR-TKI 还是三代药物，目前正在准备启动第一代EGFR-TKI和第三代TKI 的头对头对比研究。

指导临床实践的重要研究

2020 年是不平凡的一年，尽管受到新冠肺炎疫情影响但全球肺癌研究并未止步。吴一龙教授在2020 年末广州举行的“肺癌年度盛典”上，简要回顾了2020 年肺癌领域重要研究进展。

一是改变临床实践的研究。EGFR 通路是各国学者最重要的研究方向之一，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的结果显示，第三代EGFR-TKI 作为辅助治疗显著延长了中位DFS，降低了83%的疾病复发或死亡风险。此外，辅助治疗采用第一代EGFR-TKI 的ADJUVANT 研究2020 年公布了总生存（OS）结果，虽然没有达到统计学差异，但辅助靶向组的OS数据延长了12.7 个月，为75.5 个月对62.8 个月，死亡风险下降8%，ADJUVANT 研究头对头对比了辅助靶向和化疗，纳入的NSCLC 患者是Ⅱ～ⅢA 期但没有包括ⅠB 期患者。此外，EVIDENCE 研究对比了埃克替尼和化疗用于Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 辅助治疗，目前中位DFS数据分别为47.0 个月对22.1 个月。

二、在2020 世界肺癌大会线上主席研讨会上发布的Ⅲ期CheckMate-743 结果显示，与标准化疗相比纳武利尤单抗/伊匹木单抗组合用于未经治疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤，显著延长了总生存期，为18.1 个月对14.1 个月，死亡风险降低26%。基于以上发现2020 年10 月2 日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗/伊匹木单抗双免疫疗法用于一线治疗无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤成人患者，成为16 年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法。

三、ⅢA N2 期NSCLC 患者术后辅助放疗是否有获益曾存在争议，2020 ESMO 虚拟会议发布的Lung ART 结果显示，在ⅢA N2 期NSCLC 患者中术后放疗（PORT）未能显著改善主要终点DFS，辅助放疗死亡事件增加且增加了心肺毒性，因此不推荐ⅢA N2 患者接受术后辅助放疗。

四、2020 年在MET exon14、RET 融合、KRAS G12C 等相关少见突变领域有多个药物上市，少见突变成为2020 年改变肺癌临床实践的重要研究。在MET exon14 领域，Capmatinib 于2020 年5 月获FDA 批准，两项研究证明MET exon14 患者可以用小分子靶向药物治疗。2020 年FDA 批准上市的RET 抑制剂有Selpercatinib 和Pralsetinib，LIBRETTO -001 研究中Selpercatinib 的中位无进展生存期（PFS）达16.5 个月，Pralsetinib 数据来自ARROW 研究，这些结果证明RET 已经成为一个标准靶点。在KRAS G12C 领域，基于CodeBreaK 100 研究Sotorasib获批上市，成为未来KRAS 抑制剂研究新方向。

吴一龙教授介绍，2020 年ALK 抑制剂研发蓬勃发展，三代ALK-TKI 劳拉替尼、二代药物恩沙替尼和Brigatinib 都获得了较好的结果，在EGFR 领域，国产EGFR 抑制剂阿美替尼Ⅱ期临床研究也取得了“锦上添花”的成果。在化疗领域，JIPANG 研究评价了培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂作为Ⅱ～Ⅲ期非鳞NSCLC 患者辅助化疗的疗效，结果发现含培美曲塞的方案更加低毒。在EGFR 敏感突变NSCLC 联合治疗方面，2020 年5 月基于RELAY 研究FDA 批准了雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR 突变转移性NSCLC 的适应证。CheckMate-227 为PD-L1≥1%且无EGFR 或ALK 变异的转移性NSCLC 患者提供一线无化疗方案，CheckMate-9LA 提供了一种双免疫联合少化疗方案，基于IM-power110 研究结果，阿替利珠单抗获批单药一线治疗PD-L1 高表达晚期NSCLC。

此外，新辅助免疫治疗方面多项单药和联合用药研究正在进行中，展示出了良好的前景，但目前的研究结果尚不能改变临床实践。为克服EGFR 耐药机制问题研究人员设计了第一代EGFR-TKI 联合三代EGFR-TKI 的研究，这一“脑洞大开”的研究显示疾病控制率达到100%。全新靶点TIGIT 展露头角，Ⅱ期CITYSCAPE 研究中TIGIT 单抗Tiragolumab 联合免疫检查点抑制剂一线治疗PD-L1 阳性晚期NSCLC 取得了令人鼓舞的结果，为后续研究打下基础。CRISPR 研究初步证明了T 细胞中编辑多个基因进行免疫治疗的可行性和安全性，但目前需要完善研究设计以达到更高效且不会脱靶的治疗效果。

吴一龙教授认为，现在肺癌患者越分越细，治疗手段也越来越多，同一类型的肺癌治疗可选方案越来越多，医生可以通过分析比较从中选择出最适合的治疗方案，患者同样要树立信心。价值医疗是一个综合的评价模式，价值医疗CTONG 评分包括四个维度，一是有效性，要考量PFS、OS 以及后续治疗；二是安全性，是否存在治疗相关毒副作用和剂量调整；三是患者生存质量；四是补偿，患者是否能够得到医保覆盖或其他补偿方式等，将以上四者有机结合起来才能使患者治疗获益最大化。吴一龙教授认为，人工智能今后将可能会越来越地介入到肺癌诊疗全过程，生物学技术的发展有助加深人们对肿瘤发生机制和药物作用机制的认识，预计两三年后将会出现“量身定制”的治疗方案，肺癌治疗正在进入一个越来越有希望的时代。