海昆肾喜胶囊治疗慢性肾衰竭疗效性Meta分析

梁海航，周珍华，张文欣，曾剑锋

(1.广西中医药大学 研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西壮族自治区人民医院 肾内科，广西 南宁 530021；3.广西中医药大学第一附属医院 肾内科，广西 南宁 530000)

慢性肾功能衰竭 (Chronic renal failure，CRF)又称慢性肾功能不全，是由各种原发性或者继发性慢性肾脏疾病而引起的以代谢产物和毒物的潴留，水、电解质紊乱和酸碱平衡失调以及全身各系统受累为主要临床表现，肾小球硬化和肾间质纤维化是CRF的主要病理特征，其终末阶段也称为尿毒症。近年来，CRF在我国的发病率逐年增加，占 7%～10%[1]，给患者以及社会带来沉重负担。对于CRF，国内外尚无有效的解决方法，只能对其进行干预性治疗，延缓疾病的发展进程。近年研究中，临床研究者们发现了中成药海昆肾喜胶囊治疗CRF有较好疗效。

CRF属于中医学“关格”“肾劳”“肾风”等范畴。中医认为CRF基本病机是本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实指湿、浊、痰、瘀等诸邪，治疗上当注重补虚与降逆的关系[2]。中医认为，海昆肾喜胶囊具有祛湿化浊、利水消肿、排毒的功效。药理学研究表明，中成药海昆肾喜胶囊是一种水溶性杂聚糖，由海洋生物海带、海藻中萃取出来的纯天然药物，其主要成分为褐藻多糖硫酸醋(FPS)。FPS可抑制肾小球系膜细胞增殖(GMC)，加快细胞外基质降解，延缓肾小球硬化,保护残余肾功能[3]。同时，研究还发现FPS可抑制肾间质内细胞外基质的堆积，延缓肾间质纤维化的病理性进展[4]。除此以外，海昆肾喜胶囊可以有效改善CRF患者的脂质、糖代谢紊乱，减轻肾小管损伤，降低尿蛋白含量，从而改善患者肾功能，减少CRF引起的相关并发症。

目前，已经有较多的临床应用海昆肾喜胶囊治疗CRF的研究，本研究对海昆肾喜胶囊治疗CRF的有效性进行系统性评价，以期为海昆肾喜胶囊的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源及检索策略

本研究资料来源于中国知网(CNKI)、万方数字化期刊全文库、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PUBMED、Embase以及Cochrane图书馆等全文数据库关于中成药海昆肾喜胶囊治疗CRF临床疗效的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)文献。检索途径:英文检索词以“chronic renal failure”“chronic renal insufficiency”为主题词，以“chronic kidney failure”“chronic renal function failure”为自由词。中文检索词主要以“慢性肾功能衰竭”“慢性肾功能不全”“慢性肾衰竭”等为主题词。检索年限为1978-2018年。

1.2 文献纳入标准

①随机对照试验(RCT)，无论是否使用盲法；②参照《肾脏病学》[5]，明确诊断为CRF的患者，性别、年龄、原发病及临床分期均不受限制；③干预措施：对照组采用常规治疗(如优质低蛋白、低盐低脂低磷饮食，补充多种微量元素以及复合维生素，控制血糖、血压，纠正水、电解质紊乱以及酸碱失衡状态，纠正贫血，抗感染治疗等)或者加用其他药物对症治疗，试验组则在对照组基础上加用中成药海昆肾喜胶囊(剂量、用法及疗程不限)治疗。

1.3 结局指标

总有效率(显效率+有效率)、血肌酐(Serum creatinine，SCr)、血尿素氮( Blood ureanitrogen，BUN)、不良反应(消化系统：恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹泻症状；神经系统：乏力、头晕头痛症状)。

1.4 文献排除标准

①非随机对照试验；②组间均衡性差且无可比性的临床观察研究(即两组的基线资料不一致)；③治疗组除了使用海昆肾喜胶囊外还接受其他中医治疗，又或者对照组采用了中医治疗；④采用了透析治疗或肾移植等替代方案治疗；⑤观察指标不明确的临床研究；⑥重复研究、发表的文献资料；⑦采用动物实验或细胞组织的研究数据；⑧回顾性研究；⑨研究中无法获取明确结局指标的试验。

1.5 资料提取与评价

对于检索出的文献，依据纳入要求和排除要求阅读每篇文献的标题、摘要以及关键词，剔除明显不符合的文献，对不能确定的文献应找到全文后再开始筛查。对于初筛之后的文章，通读全文后进行第二次筛选，然后排除不达标的文献。针对没有全文收录的文献，可以进入学校图书馆手工检索全文，判断是否符合标准，然后判定纳入与否，一旦被排除则不再纳入。若因文献中提供信息不全导致不能确定的文献，可通过联系原文作者，得到有关信息，再判断文献是否纳入，或在之后的选择过程中进行再次筛选。以上分析评价由2名评价员，依据纳入与排除要求，筛选出达标文献，当评价文献存在分歧时，根据第3位评价员意见解决分歧，同一实验研究有多篇文献发表时，纳入数据最完整的一篇，其余的剔除。对于内容相同的文献，挑选最先发表出版的文献，其余文献剔除。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网推荐的Review Manager 5.3软件进行数据统计和分析。先采用χ2对各项指标进行异质性检验：当P>0.10，I2<50%时，说明纳入的研究为同质性，或异质性可以忽略，应采用固定效应模型；当P≤0.10或I2≥50%，说明纳入的研究异质性较大，应当选择随机效应模型进行Meta分析。采用敏感性分析(如剔除低质量研究、改变统计方法和模型分析等)检测结果的稳定性，找出异质性的来源，消除异质性；通过亚组分析或者Meta回归找出异质性产生的原因；若上述方法无法消除异质性，则不能勉强合并效应量进行Meta分析，可进行描述性分析。采用漏斗图分析有无发表性偏倚。本研究总有效率为二分类变量指标，采用比值比(Odds ratio，OR)进行统计分析。SCr、BUN为连续性变量指标，如果研究采用相同的测量工具，用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)分析，如果研究采用不同的测量方法、数据单位或者数值相差较大，则采用标准化均数差(Standard mean difference，SMD)分析。所有分析均以95%置信区间(Confidence interal,CI)表示。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到相关文献355篇( CNKI 59篇、万方89篇、维普140篇、CBM 63篇、PUBMED 0篇、Cochrane图书馆0篇、检索的学位论文3篇、会议论文1篇 )。剔除重复文献，阅读题目、摘要及进一步阅读全文后，经纳入与排除标准选择，依据符合海昆肾喜胶囊治疗CRF的治疗方法，最终筛选出14个RCT[6-19]。通过阅读全文，14个试验均描述治疗组和对照组的基线资料无统计学差异。本文所纳入的均为中文文献，纳入文献的筛选流程见图1。

图1 海昆肾喜胶囊联合常规治疗CRF的文献筛选流程

2.2 纳入研究的一般情况

一共有14篇文献被纳入研究，总病例数为1 242例，其中对照组620例，观察组622例。在纳入的研究中，除了有3项研究[6,12-13]未描述男性、女性患者例数，其余11篇文献[7-11,14-19]中都提供了各组男性和女性患者的具体数据。纳入的14篇文献研究均符合CRF诊断标准及分期，但文献未进行具体CRF分期。而纳入的文献研究关于糖尿病肾病的描述，其中文献[16]明确描述纳入的是糖尿病肾病Ⅲ-Ⅳ期患者，文献[17]明确描述纳入的是糖尿病肾病Ⅳ期患者，文献[18]明确描述纳入的是糖尿病肾病Ⅲ期患者，文献[19]未提及具体糖尿病肾病分期。14项研究中，除了1篇文献[14]明确指出有5例为血液透析患者，其余文献纳入的研究均为非血液透析患者。两组试验研究中，对照组采用了常规治疗(如优质低蛋白、低盐低脂低磷饮食，补充多种微量元素以及复合维生素，控制血糖、血压，纠正水、电解质紊乱以及酸碱失衡状态，纠正贫血，抗感染治疗等)或者加用其他药物对症治疗，试验组则在此基础上加用海昆肾喜胶囊。药物的用法方面：除了有1项研究[8]用法是每天4次(qid)，口服，其余研究[6-7,9-19]的用法为每天3次(tid)，口服。疗程方面：有2项研究[7-8]疗程分别为2周、6周，3项研究[6,12,17]疗程均为24周，3项研究[15,18-19]疗程均为12周，其余研究的疗程均为8周；纳入的研究[6,9,12-13]结局指标不含总有效率，其余10项纳入的研究均有总有效率作为结局指标；除了2项研究[17,19]结局指标不含SCr ，剩下12项研究均选用了Scr作为结局指标；纳入的研究[14,17,19]结局指标不含BUN，其余11项研究均将BUN作为结局指标；6项研究[6,9-11,15-16]描述了在治疗过程中出现轻度不良反应症状，其余均未提及不良反应。纳入文献基本情况见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

14项研究中，只有1项研究[19]具体提及采用了数字随机方法，剩余13项研究未提出具体的随机方法(文献中仅出现“随机”字样)；所有的研究均未提及是否采用盲法以及是否采用分配隐藏；无文献报道退出/失访，所有文献均为完整数据报告。以上所述内容详见图2、图3。

图3 纳入文献偏倚风险汇总

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 纳入研究中有10项研究均报告了采用一般常规治疗的患者和在常规治疗基础上加用海昆肾喜胶囊治疗的患者进行了总有效率比较。共计902例患者，其中对照组450例，观察组452例，均为计数资料。异质性检验结果提示各组无差异(P=0.87,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组差异具有统计学意义[OR=3.57，(95%CI：2.57,4.97)，P<0.00 001]，说明观察组治疗CRF的有效率优于一般常规治疗的对照组。详见图4。

图4 总有效率森林图

2.4.2 血肌酐(SCr) 有12篇研究以SCr作为结局指标，共1 112例患者，其中对照组555例，观察组557例，为计量资料。异质性检验结果提示(P=0.04，I2=47%)，但具有临床同质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示[SMD=-0.55，(95%CI：-0.72,-0.37)，P<0.00 001]，两组差异具有统计学意义，说明在降低SCr方面，观察组疗效优于一般常规治疗的对照组。详见图5。

图5 血肌酐(SCr)森林图

2.4.3 血尿素氮(BUN) 有11篇研究以BUN作为结局指标，共1 134例患者，其中对照组566例，观察组568例，为计量资料。异质性检验结果提示无明显异质性(P=0.26，I2=20%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示[SMD=-0.59，(95%CI：-0.70,-0.47)，P<0.00 001],两组具差异有统计学意义，说明在降低BUN方面，观察组疗效优于一般常规治疗的对照组。详见图6。

图6 血尿素氮(BUN)森林图

2.4.3 不良反应 郝文革[6]报道试验组治疗过程中有2例患者在用药3天后出现轻度腹胀、纳差症状，5天后上述症状自行消失。金萍[9]报道试验组治疗过程中个别患者出现腹泻，解稀便，4～6次/天。杜丽娟[10]、张育琴等[15]报道试验组治疗过程中个别患者出现腹胀腹泻、纳差症状，经减少剂量或加服胃肠动力药物后症状消失。万静芳等[16]报道试验组治疗过程中有2例患者出现轻度腹胀症状，2～4天后上述症状自行消失。上述出现不良反应的患者在治疗过程中均未停用药物，其余文献均未报道不良反应。

2.5 发表偏倚评估

对纳入的文献研究进行倒漏斗图分析，部分不对称分布，说明研究存在一定的发表偏倚，可能与实验的方法学不科学、夸大阳性结果、忽略阴性结果、实验设计方法不严谨等因素有关。详见图7、图8、图9。

图7 总有效率漏斗图

图8 血肌酐(Scr)漏斗图

3 讨论

近年来,已有大量的临床和实验研究证实了各种原发、继发肾小球疾病、肾小管间质损害是导致CRF的主要原因。中医认为，化浊排毒、利水消肿、祛湿、健脾养胃能有效缓解CRF恶心、呕吐、纳差、腹胀、身重困倦、尿少、浮肿等症状。FPS具有增加肾脏血流量、免疫调节、清除活性自由基、抗氧化、抗肾纤维化、促进受损肾小球滤过膜修复、增强利尿、促进平衡代谢等作用，能提高肾脏生理功能，改善肾脏病理损害，延缓CRF进程，特别是对早、中期CRF患者，FPS还是一种强吸附剂，可充分吸附体内的一些大中小分子的毒性物质，促进其排出体外，增加肾血流量及免疫抑制作用，促进受损细胞修复[20-21]。有研究结果表明，FPS通过抑制肾小管上皮细胞-间充质细胞(EMT)转化，可明显抑制HRIF增殖，减少尿蛋白排泄，提示可延缓和改善肾间质纤维化程度[22]。

本研究采用系统评价方法，检索目前可获得的最新证据，具有一定的临床参考价值。同时本研究也存在较多的局限性：①所纳入的文献研究数量较少(14项)，未收集到外文文献，临床试验质量不高，实验设计方案不完备，部分研究随机、分组隐藏、盲法、随访等方面存在缺陷，造成研究结果存在一定偏倚，致使海昆肾喜胶囊治疗CKF的有效性和安全性证据不够充分；②纳入的研究样本量小，14项文献研究共有患者1 242例，均为中国人，且种族单一，年龄不限，存在地域、种族和年龄层的局限性；③纳入的研究未能对CRF患者进行具体分期和中医辨证，无法根据CRF的分期及中医辨证进行进一步的系统评价，存在一定的选择偏倚。

综上所述，中成药海昆肾喜胶囊治疗CRF的有效性、降低血肌酐及血尿素氮较一般常规治疗具有优势，由于目前获取原始资料研究质量不高，故在一定程度上影响了结果的可靠性、真实性以及科学性。希望今后能够有更多的多中心、大样本、高质量的随机临床对照试验研究为其提供可靠充足的循证依据。