不同厂家注射用头孢呋辛钠制剂的质量对比研究

罗嫄 张洁

成都市食品药品检验研究院，四川 成都610045

头孢呋辛钠为一种半合成第二代头孢菌素，对革兰氏阳性菌的活性与第一代头孢相仿，对革兰氏阴性菌的作用较第一代头孢强。因其水溶液稳定性较差，故静脉给药制剂做成注射用粉针剂型。国内注射用头孢呋辛钠生产企业77 家，批准文号310 个，分为0.75g、1.0g、1.5g 和2.0g 四种规格，国外注射用头孢呋辛钠有明可欣、安可欣和西力欣。因国产制剂的辅料、生产工艺和进口制剂有一定差异，故本文将以塞浦路斯的安可欣为参比，比较25 批次国产注射用头孢呋辛钠制剂的质量。进口注射用头孢呋辛钠的标准中有关物质项与含量测定项与国产制剂所采用标准（《中国药典》2015 版二部［1］）不同，此次对比均采用国产制剂的质量标准为判定标准［2］。

1 仪器与试药

Waters 2695-2998 液相色谱仪；岛津SCL-10Avp液相色谱仪；梅特勒BP211D 电子天平；梅特勒MS205DU电子天平；岛津AEG220 电子天平；梅特勒FE20pH计；梅特勒V30 水分仪。乙腈为色谱纯（Fisher Scientific）；水为超纯水；其余试剂均为分析纯。头孢呋辛对照品（中国食品药品检定研究院，130493-201105，含量92.1%）；注射用头孢呋辛钠制剂7 个厂家共25 批（以1～25 代替）；安可欣1 批（批号：C309AH，规格：0.75g）。

2 方法与结果

2.1 性状 进口制剂呈类白色粉末状，其余制剂颜色均较进口制剂偏黄，程度不一，但均符合《中国药典》2015 版二部“注射用头孢呋辛钠”项下规定。

2.2 溶液的颜色 取5 瓶，按标示量分别加0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液制成每1mL 中含0.1g 的溶液，目视比较。进口制剂颜色与黄色5 号相当，25 批国产制剂中有4 批（编号为9、19、21、22）颜色浅于进口制剂，有3 批（编号为3、10、18）与进口制剂相当，有18批颜色比进口制剂深。

2.3 聚合物

2.3.1 色谱条件。色谱柱：自制葡聚糖凝胶G-10 聚合物柱；流动相A：pH7.0 的0.025 mol/L 磷酸盐缓冲液，流动相B：水；流速：1.5mL/min；检测波长：254nm；进样量：20μL。

2.3.2 溶液的配制。称取蓝色葡聚糖2000 约12.5mg，置25mL 量瓶中，加水稀释至刻度，即得0.5mg/mL 的蓝色葡聚糖2000 溶液。精密称取头孢呋辛钠约0.2g，加0.5mg/mL 的蓝色葡聚糖2000 溶液稀释至10mL，即得系统适用性溶液。精密称取头孢呋辛钠约0.2g，加水稀释至10mL，即得供试品溶液。精密称定头孢呋辛钠对照品11.52mg，置100mL 量瓶中，加水稀释至刻度，精密量取4mL，加水稀释至10mL，即得40μg/mL 的对照品溶液。

2.3.3 系统适应性结果。理论板数按蓝色葡聚糖2000计为1081（A 相）和939（B 相）；拖尾因子为0.9（A 相）和0.8（B 相）；在两种系统中蓝色葡聚糖2000 峰保留时间比值为1.04；A 相中供试品溶液聚合物峰与蓝色葡聚糖2000 峰保留时间比值为0.98；B 相中对照品溶液峰与蓝色葡聚糖2000 峰保留时间比值为1.02；系统适应性溶液中高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比大于2.0。

2.3.4 测定结果。聚合物含量所有制剂均较低，在0.002%～0.05%范围内。进口制剂测定结果为0.003%，有3 批国产制剂（编号为5、18、24）聚合物含量与之相当，其余均大于进口制剂测定值。样品图谱见图1。

图1 聚合物样品图

2.4 酸碱度 精密称取供试品约1g，加水10mL 溶解，制成0.1g/mL 的溶液，测定。此项测定结果国产制剂和进口制剂相差较为明显。进口制剂结果为7.7，国产制剂有3 批（编号为3、18、22）与之相同，其余均高于进口制剂，在7.9～8.4 之间。

2.5 水分 进口制剂测定结果为2.1%，有2 批国产制剂（编号为13、14）低于此结果，为2.0%，有5 批（编号为6、10、16、19、21）与进口制剂结果相同，其余均高于此结果，在2.2%～2.4%之间。

2.6 有关物质

2.6.1 色谱条件：色谱柱：Agilent C8 柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相A：pH3.4 醋酸盐缓冲液，流动相B：乙腈，梯度洗脱程序见表1；流速：1.5mL/min；检测波长：273nm；进样量：20μL。见表1。

表1 HPLC 梯度洗脱程序

2.6.2 溶液的配制。称取头孢呋辛钠对照品约5mg，置10mL 量瓶中，加水稀释至刻度，置60℃水浴放置30 min，放冷，即得系统适用性溶液。精密称取头孢呋辛钠约50mg，加水稀释至100mL，即得0.5mg/mL 的供试品溶液。精密量取供试品溶液1mL，加水稀释至100mL，即得5μg/mL 的对照品溶液。

2.6.3 系统适应性结果。头孢呋辛峰与去氨甲酰头孢呋辛峰的分离度为5.4；头孢呋辛峰与后相邻杂质峰的分离度为5.4。

2.6.4 测定结果。有关物质中统计了最大单个杂质含量、总杂质含量以及杂质个数（计峰面积大于对照溶液主峰面积0.05%的杂质），有个别批次杂质含量明显偏高。样品图谱见图2，测定结果见表2。

2.7 含量测定

2.7.1 色谱条件。色谱柱：AgilentC8 柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相：pH3.4 醋酸盐缓冲液：乙腈（85：15）；流速：1.0mL/min；检测波长：273nm；进样量：20μL。

图2 有关物质样品图

2.7.2 溶液的配制。称取供试品约5mg，置10mL 量瓶中，加水稀释至刻度，置60℃水浴放置30 分钟，放冷，即得系统适用性溶液。精密称取头孢呋辛钠对照品约10mg，加水稀释至100mL，即得0.1mg/mL 的对照品溶液。精密称取供试品约100mg，加水稀释至100mL，摇匀，精密量取此溶液1mL，加水稀释至10mL，即得0.1mg/mL 的供试品溶液。

2.7.3 系统适应性结果。头孢呋辛峰与去氨甲酰头孢呋辛峰的分离度为3.0；头孢呋辛峰与相对保留时间约为1.1 处杂质峰的分离度为4.4。

2.7.4 测定结果。无水物含量与水分值有关，但总的来说相差不大，有两批较低，为91.5%和92.2%，一批较高，为96.0%；按装量计算含量结果相差相对较大，在95.6%～102.9%之间，但结果均符合中国药典规定。

3 讨论

头孢呋辛较不稳定，降解以后最大的产物是去氨甲酰头孢呋辛，外观最明显的变化是颜色会变深，从干燥状态的粉末或溶解的溶液均可观察到，所以其质控的关键指标是水分、光线及温度［3，4］。此次比较的样品来看，国产制剂的粉末颜色深于进口制剂，除生产工艺处方配比的原因外，一是与生产日期是否接近相关，二是与保存环境是否适宜相关。

供静脉注射或肌肉注射用的制剂的酸碱度会影响患者使用感受，故对于酸碱度会有一定的范围规定。此次的所有制剂均在范围内，但根据本单位长期检验进口安可欣的情况来看，进口制剂一般很少有pH 值高于8 的，但国产制剂高于8 比例较大，这应该与处方的配比有一定关系。

聚合物是被发现产生药品不良反应的因素之一，而水分是影响聚合物含量的重要因素，尤其是溶解之后的样品聚合物含量会急剧增高，故此类药品往往要求临用新制。此次比较的所有制剂水分含量只有B 厂家两个批次、D 厂家一个批次、E 厂家一个批次和G 厂家两个批次稍微偏高，为2.4%，其余相差不大，而所有制剂聚合物含量也均较低，差异较小。虽然国产制剂所测结果较进口制剂略微偏大，但并没有非常明显的增大，这一项检查获得较为满意的结果。

表2 样品测定结果（%）

有关物质也是引起药品不良反应的主要因素［5］。此次检测的国产制剂无论是最大单个杂质还是总杂质都与进口制剂相差不大，仅有D 厂家和G 厂家有一个批次的最大单个杂质有0.4%，其中D 厂家有两个批次的总杂质超过1%，可能与其生产环节有关。从杂质个数上来讲，B、D、E、F 这四个厂家各有一个批次≥6 个杂质，与进口制剂的相差不大，表明研究用样品的安全性控制是达标的。

含量测定结果与当批制剂的水分和装量有关，结果均符合规定，仅有E 厂家有一个批次在所有结果中偏低。这表明国产制剂的含量是得到保证的。

通过本次实验的比较可以看出，7 个厂家25 个批次国产制剂与进口制剂在多个项目的检查中体现出国产仿制药与进口的产品还是存在着质量差异，不同厂家样品之间也存在质量差异。希望此次研究的结果能为临床用药带来一定的参考意义。

开展药品质量评价对于促进我国仿制药整体水平的提升大有积极意义。临床医师和药师作为药品使用及临床评价的最直接的反馈者，是药品质量评价不可或缺的一环，应充分重视其作用，为临床安全合理用药提出宝贵的意见和建议。