基于经颅电、磁刺激神经调控方法的卒中康复研究进展

张力新 常美榕 王仲朋 陈龙 明东,

0 引言

脑卒中是一种急性脑血管疾病，有较高的患病率和死亡率，对患者身心健康造成严重危害，已成为全球性的健康问题[1]。卒中后运动障碍严重影响患者的日常生活，导致生活质量下降[2]。目前针对卒中患者的康复疗法一般以被动式的康复训练结合药物辅助治疗为主，但是这种方式仅减缓患者肢体功能的退化，而不能使患者完全康复[3]。

神经调控技术是一种生物医学工程技术，其利用植入性或非植入性技术可逆性调控中枢神经、外周神经或自主神经系统活性，从而改善患者肢体功能障碍，增强康复效果、提高生活质量[4]。已有研究表明非侵入性脑刺激技术，如经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)在脑卒中康复中具有较大的治疗潜力。早在11世纪[5-6]人们就开始尝试使用电刺激、磁刺激治疗疾病。随着科学技术进一步发展，tDCS和rTMS技术愈发成熟，并逐步应用于临床疾病的治疗。

为此，本文针对tDCS和rTMS两种神经调控方式进行文献检索。分别以 “transcranial direct current stimulation and stroke”或“经颅直流电刺激和脑卒中”，“repetitive transcranial magnetic stimulation”或“重复经颅磁刺激”为关键词在Scopus、PubMed和中国知网3个数据库中搜索2000—2020年发表的文献。根据行文思路将文献依据tDCS和rTMS的作用机制及其在卒中康复中的研究进行分类后，再将卒中康复中的研究依据神经可塑性原理、卒中患者肢体运动功能康复、结合其他技术手段的应用研究做进一步分类整理。随后综合考量后筛选出近5年影响因子及内容相关性较高的文献，总结分析tDCS和rTMS的技术原理、作用机制及其在卒中康复中的应用，并对tDCS和rTMS在卒中康复领域中的前景进行了展望。

1 tDCS的作用机制及在卒中康复中的研究

1.1 tDCS的使用方式与作用机制

tDCS利用恒定、低强度的直流电来调节大脑皮层的神经元活动。在神经元水平上tDCS的基本机制是通过微电流刺激大脑兴奋以激活神经细胞活动并直接作用于大脑皮层，从而提高皮质功能区的兴奋性[7]。tDCS的刺激方式通常为双电极刺激(刺激电极和参考电极)[8]。根据人类tDCS安全标准，刺激电流的合适强度为1～2 mA，刺激时间为10～30 min[9-10]；电极的摆放位置是影响刺激电流空间分布及流向的重要因素，很大程度上决定了刺激的有效性，应根据研究目的选择相应脑区作为靶区，降低电极位置产生的影响[11]。Rawiji 等[12]为测量tDCS在中央沟中垂直(交叉)或平行于M1排列的电极后皮质脊髓兴奋性的变化开展研究。结果显示电流模型中，正交电极会在沿着皮质柱流动的M1的手部区域产生一致定向的电流，而平行电极会在M1皮质表面产生不均匀的电流。

刺激极性不同会引起静息膜电位的超极化或去极化，膜电位的改变是tDCS刺激瞬时作用的主要机制。研究表明tDCS刺激后一定时间内会表现出持续刺激效果的延时效应[13-14]。

tDCS按照刺激方式可分为阳极刺激(anode-tDCS，a-tDCS)、阴极刺激(cathode-tDCS，c-tDCS)和双极刺激(dual-tDCS)[15]。a-tDCS是把阳极电极放置在大脑假定兴趣点,阴极电极放置在对侧眼眶，促进神经激活；c-tDCS是把阴电极放置在大脑假定兴趣点,阳极电极放置在对侧眼眶，抑制神经激活；dual-tDCS则同时施加阴极和阳极刺激。

1.2 tDCS在卒中康复中的相关研究

tDCS作为一种安全、伤害小的治疗方式给卒中患者的康复提供了一种新思路，研究主要涉及神经可塑性机制、刺激参数及其在提高运动功能康复的临床应用等方面。

1.2.1 tDCS的神经可塑性机制研究

有学者认为tDCS能够改善卒中康复是由于其促进了相关蛋白质的合成、神经细胞的重组[16-18]。早在2008年，Schlaug等[17]指出tDCS可促进大脑相关神经元的早期重组，从而加快卒中患者的运动康复；Xu等[18]在卒中后步态恢复与非侵入性脑刺激的神经可塑性研究中发现行走恢复期间皮下结构活动增加，提供了神经细胞重组的依据。相关动物研究陆续发现了病灶周围皮质相关蛋白表面密度增加、tDCS刺激过程中钙质内流及细胞骨架形状改变等现象，从不同角度证实了蛋白质合成和神经细胞重组。还有研究[19]发现小胶质细胞对改变神经元活动的促进作用。小胶质细胞的激活在突触发生和神经发生的形成中起决定性作用，由于小胶质细胞的炎症反应被认为是有害的，因而其在组织重塑中的作用待进一步证实[20]。2018年Sandvig等[20]的实验表明小胶质细胞对损伤的反应可迅速改变神经元活动并调节突触功能促进卒中恢复，表明小胶质细胞介导的促炎或抗炎活性对缺血性病变后的自发神经元可塑性可能有显著贡献。

除蛋白质、神经细胞及小胶质细胞对卒中康复作用的研究外，运动皮层的神经可塑性和连通性研究也十分广泛。Fiori等[21]研究发现个体神经活动与语言任务有效连接能力的改变与tDCS诱导的行为改善之间是强相关性，表明tDCS调节方式的关键作用。Hordacre等[22]利用单脉冲经颅磁刺激和磁共振成像方法证实了tDCS刺激能够增强患者的运动皮层连通性，促进功能网络重组。

以上研究从分子、细胞、神经网络不同角度论证了tDCS促进卒中患者运动功能康复的神经可塑性原理。

1.2.2 tDCS在卒中患者肢体运动功能康复中的研究

脑卒中造成的运动功能障碍严重影响患者日常生活活动能力。研究发现tDCS能够改善患者的运动障碍，提升肢体活动能力[23]。

部分研究证实a-tDCS刺激能够促进患者的手部运动技能学习，并且技能长期保留；相较于a-tDCS以及dual-tDCS，c-tDCS在改善卒中患者偏瘫侧手部灵活性上发挥更大优势[24-27]。而Fleming等[28]开展了4种不同条件单盲tDCS运动序列学习和Jebsen Taylor手功能测试(JTT)研究，分别进行同侧M1阳极刺激、对侧M1阴极刺激、双侧半球刺激以及伪刺激，发现在刺激前后，相较于dual-tDCS和假刺激，c-tDCS、a-tDCS的JTT结果均显著提高，而运动序列学习均未明显改善。作者表示需要tDCS和运动学习之间的重复相互作用才可能诱导持续变化帮助患者学习运动技能。

以上不同的结果可能是由于不同的实验设计存在差异导致的。此外，卒中患者的个体差异性对研究结果的影响也不容忽略。因此，应探索普遍、安全、有效的康复手段。

1.2.3 tDCS结合其他技术手段的应用研究

除直接使用tDCS对患者加以治疗外，还可以将tDCS与其他治疗手段结合使用，以达到更好的康复效果。tDCS结合辅助训练的研究证实了这种联合方法在应用中的安全性[29-30]，但改善效果并不明显，需进一步探索以评估其临床效果。tDCS结合运动想象脑-机接口(motor imagery-brain computer interface，MI-BCI)系统能够强化诱导感觉运动节律的事件相关去同步变化，进而调节神经活动，增加运动皮质兴奋性[31]。Ang等[31]开展了tDCS结合MI-BCI卒中康复机器人的研究，发现tDCS刺激可以得到更高的运动想象(motor imagery，MI)分类准确率。近年来，虚拟现实(virtual reality，VR)技术应用广泛，研究表明tDCS结合VR技术能够改善半球间平衡，增强患者的肢体运动功能恢复[32-34]。

以上研究表明，tDCS结合其他康复手段的研究大多能达到更好的康复效果，但是辅助训练中尚未达到理想的康复效果，仍需开展大样本、多中心试验，设计更完善的研究进一步验证tDCS的康复效果，为tDCS在临床康复中应用提供依据[35]。研究者应根据患者个体特征，结合不同技术方法，全面评估其大脑功能的变化[36]。正如Synofzik等[37]所说，tDCS应在安全有效的基础上建立最佳实践指南。

2 rTMS的作用机制及在卒中康复中的研究

2.1 rTMS的作用机制

经颅磁刺激是将线圈放置在头皮上，施加大而短暂的能产生感应电流的磁脉冲而发挥作用的，其影响取决于脉冲的波形(分为单相和双相)、线圈的方向和在脑中产生感应电流的方向[38]。rTMS是一连串持续作用于大脑局部的经颅磁刺激脉冲，是连续可调、可重复刺激的磁刺激技术，且可几乎无衰减地通过颅外组织产生一个足够引起浅表轴突去极化的电场，激活皮质并使皮质神经细胞膜去极化产生动作电位[39-40]。其产生动作电位称为运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)，产生原理为施加在运动皮层上的磁刺激优先激活平行于大脑表面的中间神经元，进而导致椎体细胞突触激活，最后经由皮质脊髓束使肌肉收缩产生MEP[39]。

rTMS刺激频率≤1Hz的称为低频刺激，>1Hz的称为高频刺激[41-42]。rTMS通过双相调节大脑兴奋与抑制功能之间的平衡来治疗疾病，高频刺激可产生兴奋性突触后电位总和，导致刺激部位神经异常兴奋，低频刺激则与之相反[42]。

2.2 rTMS在卒中康复中的相关研究

rTMS是一种利用大脑电场电磁感应的神经刺激和神经调节方法，已有20年的研究历史[43]。最初用于非侵入性人类皮质脊髓束、脊髓根和周围神经的神经传导研究，后来逐渐应用在卒中患者临床康复中，但其临床应用的安全性和有效性需要进一步验证，同时也应探索其发展潜力以指导未来的研究和临床决策。

rTMS检查、诊断安全可靠，且成本低、结果准确度高；相对于电刺激技术，患者的接受度高、安全性好且操作简单，能反复进行；同时该技术能有效调节神经元活动，在治疗神经性疾病中效果显著。

2.2.1 rTMS的神经可塑性机制研究

早期基因编码的蛋白质免疫染色是从蛋白质水平分析rTMS诱导突触活动、发挥作用的方法[44]，表明rTMS能够激活大脑表面附近神经元，调节皮质兴奋性，促进神经可塑性变化。2019年，Zhang等[45]及Kloosterboer等[46]分别在阿尔茨海默病患者、卒中模型大鼠中开展rTMS真伪对照研究，证实rTMS真刺激可通过影响大脑代谢物水平、局部场电位来调节皮层兴奋性。

rTMS通过功能重塑、改善皮质间的连通性来促进皮质表面及邻近区域的恢复。2018年Lee等[47]研究了rTMS对卒中患者运动功能康复的效果，证实rTMS可增加双侧半球间的连通性，提高大脑皮层运动网络的效率。

综上，rTMS能够调节皮质兴奋性、影响神经元活动，进而改善大脑皮层运动网络的效率，达到调节神经可塑性的目的。

2.2.2 rTMS在卒中患者肢体运动功能康复中的研究

Kim等[48]开展真伪rTMS刺激试验，运动诱发电位的对比结果发现，试验后期真刺激组的运动诱发电位的提升比伪刺激组高，证实了rTMS刺激能够促进患者的运动学习能力。此外，许多研究均证实，无论是高频还是低频rTMS刺激相对于伪刺激均能产生更有效的肢体运动功能康复效果。2018年Hirakawa等[49]开展的对卒中患者低频rTMS强化训练研究，表明低频rTMS刺激可以改善患者的运动功能障碍；Nowak等[50]则发现施加在初级运动皮层手部区域的高频rTMS相对于伪刺激，不仅可以增加健康人群的最大握力，更能帮助卒中患者恢复手部的运动功能，改善麻痹臂的行为及运动学习表现；同样，Kim等[51]发现了连续手指敲击任务期间，高频rTMS刺激增加了运动皮层兴奋性并增强了运动精确度。

另外，不同刺激频率rTMS的研究均表明10 Hz刺激频率rTMS的康复效果更好[52]。Khedr等[53]发现神经活动的增强可作为rTMS有效性的指标，在卒中患者的健侧M1上施加10 Hz rTMS对手部运动功能的改善作用取决于卒中发生时间的长短；在此基础上又有学者[54-55]开展了3 Hz和10 Hz两种高频刺激治疗效果的对比研究，结果显示高频刺激可以作为一种补充治疗手段，且10 Hz的治疗时间更短，更适合临床应用。

综上可知，目前针对rTMS在卒中患者运动功能康复的研究主要围绕rTMS刺激的有效性和不同刺激参数的作用效果开展。尽管由于研究范围及条件不同，但研究结果均表明无论高频还是低频rTMS，都能改善患者肢体运动功能。然而有关刺激频率的研究较为局限，因此不能得出更普适的结果。为了临床应用的推广，科研工作者应致力于更一般、更有效的rTMS刺激参数以及治疗策略的研究。

2.2.3 rTMS结合其他技术手段的应用研究

近年来，rTMS结合物理疗法、功能训练、脑-机接口等治疗手段促进卒中患者运动功能康复的研究越来越多。

rTMS与运动训练结合发现rTMS可以诱导皮质兴奋性，促进患者的运动康复，且运动训练可作为改善肢体功能的辅助手段[56-57]。为探索运动训练与rTMS组合方式对训练效果的影响， Higgins等[56]比较了rTMS刺激与运动训练交叉组合、rTMS刺激同时进行运动训练辅助及单一运动训练的康复效果，结果显示患者使用rTMS刺激同时进行运动训练辅助能够更有效地促进患者运动康复，同时实验结果还证实了相较于单一运动训练，rTMS刺激具有更好的功能康复效果。近年来，rTMS与BCI结合的研究也逐渐开展。 Zhao等[58]将rTMS与BCI训练相结合用于卒中后的运动恢复，证实了rTMS结合BCI对卒中后运动恢复的可行性和有效性。研究首次评估了rTMS与BCI的联合训练效果，为后续rTMS结合BCI在卒中运动恢复的评估和应用研究提供了方法学基础。

3 结论与展望

通过以上文献调研，发现tDCS及rTMS等神经调控技术有力地推动了卒中后常见的肢体运动功能障碍康复进程，对帮助患者康复，提高患者生活质量，减轻患者家庭负担有重要的促进作用。

一直以来，tDCS作为一种价格低廉、非侵入性的康复治疗方式在卒中患者运动功能康复治疗中发挥举足轻重的作用。其通过作用于特定功能大脑皮层区域的直流电引起皮层静息膜电位改变，从而调节大脑皮质可塑性，促进患者运动功能恢复。目前临床研究不仅从多方面证实了tDCS可促进蛋白质的合成，还通过探究大脑运动皮层神经可塑性和连通性证实了tDCS可以促进功能网络重组，并且利用磁共振成像技术从神经网络层面证实了tDCS能够调节神经可塑性。但是应用于临床试验则需要考虑多方面的因素，如刺激方式、刺激部位、电流强度、刺激时间等刺激参数的选择，现有研究大致也是从这些角度展开的。目前的研究均证实了tDCS临床应用的安全性以及相较于传统康复手段的有效性。但由于目前多数研究都只关注tDCS发挥作用的某一参数，导致结论具有一定的局限性。未来tDCS相关研究必将会瞄准大样本、多参数的临床试验。一方面大样本试验得出的结论更具有普适性和说服力，另一方面，现有探索出单个刺激参数最优值的基础上，将多种不同刺激参数值交叉组合探究各种刺激参数发挥作用的最优组合，以便于达到更好的效果。

TMS则是将线圈放置在头皮上，施加短暂且能产生感应电流的磁脉冲[59]。rTMS作为一种连续可调且重复刺激的磁刺激技术，近年来在卒中患者康复治疗中得到广泛应用。基因编码的蛋白质免疫染色、皮层表面和邻近区域的皮质间连通性改善及皮层诱发电位的产生均可作为rTMS促进卒中后康复、调节神经可塑性的证据。rTMS真伪对照临床试验证实了rTMS促进卒中康复有效性和安全性的基础上，其研究方向主要集中于刺激频率的探索上，但由于大多数研究存在一定局限性，导致无法确定发挥最大作用的刺激频率。未来，rTMS的相关研究一方面同样需要开展大量的临床试验，以使其结论更具有说服力和统计学意义，另一方面则是在开展刺激频率的研究时要考虑多重影响因素，如患者的卒中部位、卒中时间，磁刺激的刺激强度、线圈方向以及刺激部位定位的精确性等方面，开展更规范的、控制变量法的临床试验，得出针对特定人群的特定刺激参数，促进患者运动功能康复。

此外，作为神经调控技术手段的tDCS与rTMS技术结合其他传统辅助康复手段，更有效地促进了卒中后肢体运动功能康复。而Lang等[60]发现rTMS能够用于检测损伤侧运动皮质神经通路的功能性和完整性，可作为tDCS研究的一种辅助手段。早在2004年Lang等[60]就曾报道在运动皮层M1依次施加tDCS刺激和rTMS刺激的皮层响应，发现tDCS结合rTMS发生了类似的启动效应。Kwon等[61]对比了运动训练结合tDCS不同刺激方式与rTMS不同刺激频率的训练模式、单一运动训练模式下的皮层响应差异，发现c-tDCS与10 Hz rTMS的恢复效果最优。进一步研究应致力于tDCS与rTMS的最优组合方式与策略，从而发挥二者优势，最终达到1+1>2的效果。在此基础上，未来可引入如功能性磁共振成像等成像技术作为辅助检测手段，最终针对特定患者达到最优诊断、治疗、康复效果，更快速地帮助患者恢复高质量的生活。

总之，tDCS及rTMS作为新型神经调控技术已从作用机制、临床试验等方面证实了其对卒中患者肢体运动功能康复起到的促进作用，并且神经调控技术结合如BCI、fMRI等其他辅助方式的临床试验的康复作用也得到了证实。因此，不论是从神经元水平上还是在临床试验中的康复效果均证实了神经调控技术对卒中后肢体运动功能障碍具有改善效果，无论是不同的神经调控技术结合应用还是神经调控技术结合其他康复手段[62-63]，未来必将在卒中后肢体运动康复中发挥更大的作用 。