单药甲氨蝶呤和放线菌素D 5日方案治疗低危侵袭性葡萄胎的临床对比

徐 娟，曲芃芃，王新梅

(南开大学附属妇产医院，天津 300100)

侵袭性葡萄胎(invasive mole，IM)是一种少见但治愈率极高的与妊娠相关的妇科恶性肿瘤，组织学上来源于胎盘滋养细胞，是妊娠滋养细胞肿瘤中最常见类型。临床分期Ⅰ～Ⅲ期且预后评分≤6分的患者归为低危侵袭性葡萄胎(low risk invasive mole，LRIM)。目前LRIM的治疗首选以单药化疗为主的治疗方案[1]，如5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(MTX)、放线菌素D(Act-D)等，在治愈率极高且化疗方案多样的背景下，寻找一种高效且毒副反应轻又经济的化疗方案是非常有必要。本研究通过回顾分析70例LRIM患者的临床资料，分析和评估单药MTX和Act-D 5日方案的临床疗效及副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2014年3月～2019年5月南开大学附属妇产医院收住的临床诊断为LRIM的70例患者。纳入标准：(1)FIGO(2000年)预后评分标准重新评分且≤6分;(2)初次化疗为MTX或Act-D单药;(3)既往无其他化疗方案治疗史;(4)临床资料完整。排除标准：合并其他原发恶性肿瘤、严重心脑血管疾病或已接受其他单药或联合化疗的病例。70例患者中，MTX组40例，Act-D组30例。

1.2 治疗方法 MTX组：MTX 0.4mg/(kg·d)肌内注射，连续5天，2周为1疗程。Act-D组：Act-D 10～12μg/(kg·d)静脉滴注，连续5天，2周为1疗程。

1.3 疗效判断标准 (1)治疗期间，每周复查血清β-HCG水平进行疗效评价，若血清β-HCG水平连续3周正常(≤5mIU/ml)，则定义为有效(完全缓解);连续3周测定血清β-HCG值下降均小于10%，或者单次测定值较上次上升超过20%，则定义为无效；(2)当血清β-HCG水平正常后给予2～3个疗程的巩固化疗，随后停药随诊;(3)完全缓解患者在停止治疗后，再次出现血清β-HCG水平升高且排除妊娠情况，则定义为复发。

1.4 观察内容 血β-HCG的变化；有效率、化疗不良反应[胃肠道反应、口腔黏膜红肿、溃疡等，根据美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria Adverse Events，NCI-CTCAE)进行评估[2]、血β-HCG降至正常所需疗程数、化疗总疗程数、单次平均住院时间、单次平均住院费用等。

2 结 果

2.1 患者的临床病理特征 70例LRIM患者的平均年龄(34.91±9.45)岁，其中4例化疗前行子宫切除术(表1)。MTX组和Atc-D组的年龄、治疗前血HCG水平、宫体病灶大小及FIGO评分比较，差异均无统计学意义(P﹥0.05)，Act-D组的肺转移所占比例高于MTX组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 70例患者的临床特征

2.2 MTX/Act-D单药治疗LRIM的疗效、疗程及治疗时间比较 70例患者中，50例有效，20例耐药后改用其他方案(FA双药或EMA-Co)，总体有效率71.43%。MTX组29例(72.5%)有效，11例(27.5%)因耐药更换为其他方案。Act-D组21例(70.0%)有效，9例(30%)因耐药更换为其他方案。两组的初始有效率无明显差异(P﹥0.05)。两组间从开始化疗到血β-HCG降至正常所需疗程数及平均住院时间等比较，差异无统计学意义(P均﹥0.05)；Act-D组的总疗程数及平均住院费用较MTX组多，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效、疗程及治疗时间比较

2.3 影响MTX/Act-D单药化疗近期疗效的单因素分析 70例患者前次妊娠均为葡萄胎，无肺以外其他部位转移，故分析年龄、治疗前血清β-HCG水平、肿瘤最大径线、肺转移、FICO预后评分5个临床特征对疗效的影响。单因素分析结果显示，治疗前血β-HCG水平及宫体病灶大小是影响疗效的危险因素(表3)。多因素logistic回归分析结果显示，化疗前β-HCG水平为影响疗效的危险因素(OR=10.171，95%CI为1.183～87.427)。

表3 MTX/Act-D单药治疗LRIM疗效的单因素分析

2.4 副反应 患者的不良反应包括骨髓抑制、肝功能损害、黏膜溃疡、胃肠反应。MTX组骨髓抑制5例(17.24%)(I～II度4例，III～IV度1例),胃肠反应3例(10.34%)(I～II级1例，III～IV级2例)，黏膜溃疡1例(3.45%)(I～II级)，肝损害7例(24.14%)(均为I～II级)。Act-D组骨髓抑制17例(80.95%)(I～II度16例，III～IV度1例),胃肠反应1例(4.76%)(I～II级)，黏膜溃疡2例(9.52%)(I～II级)，肝损害6例(28.57%)(均为I～II级)。Art-D组的骨髓抑制发生率高于MTX组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的肝损害、胃肠反应与黏膜溃疡发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。骨髓抑制以白细胞减少为主，而且多为轻中度骨髓抑制，给予粒细胞生长因子升白治疗后症状缓解；对于肝功能损害患者，给予谷胱甘肽或门冬氨酸鸟氨酸对症治疗；对于出现胃肠反应患者，给予胃复安、格拉斯琼等药物治疗。患者毒副反应均可逆转，无一人因严重毒副反应更改化疗方案。

3 讨 论

侵袭性葡萄胎又称恶性葡萄胎，多数发生在葡萄胎清宫术后半年内，组织学上来源于胎盘滋养细胞，是妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)中最常见类型。通常预后很好，是一种可通过化疗而治愈的妇科恶性肿瘤，尤其是低危者经规范治疗后缓解率几乎可达100%[3]。

IM采用以化疗为主的综合治疗，化疗方案的选择要依据预后评分划分的危险分层来进行。目前，我国及国际上应用FIGO 2000临床分期及预后评分系统[4]。临床分期Ⅰ～Ⅲ期且预后评分≤6分的患者归为低危患者。2015年FIGO妇癌报告对GTN诊治的指南更新中[1]，低危患者首选单药化疗，常用药物包括：放线菌素D(Act-D)、甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶/氟尿苷(5-FU/FUDR)等。由于不同单药化疗方案的具体用药剂量、给药频率和方式，以及患者的入选标准不同[5]，低危GTN患者单药治疗后的完全缓解率为50%～90%，差别较大，并且其中20%～30%的患者在使用单药化疗后出现耐药，需接受补救化疗和(或)手术治疗。因此，低危患者的单药化疗耐药问题成为研究的关注点。

本研究共选取LRIM患者70例，初始选择单药MTX/Act-D5日方案治疗，初始有效率达71.43%，初始方案化疗失败者改用二线联合方案化疗后总体有效率为100%，这与既往报道一致。本研究结果显示，MTX组与Act-D组的初始有效率无明显差异。提示对新FIGO临床分期为低危IM患者可首选单药MTX/Act-D化疗，对于单药化疗耐药患者可更换二线联合方案化疗，低危IM的治愈率几乎是100%。这与Hasanzadeh等[6]报道的采用MTX(50～75mg/m2)静脉周疗治疗低危GTN患者总体缓解率为74.3%一致。本研究结果显示，MTX组与Act-D组的治疗平均住院时间及血HCG降至正常所需疗程数等方面比较无明显差异；但Act-D组的总疗程、平均住院费用较MTX组多，差异有统计学意义，可能与Act-D组中肺转移(III期)患者比例高有关。对于转移性侵袭性葡萄胎，我院常规予巩固化疗3疗程，而无转移性葡萄胎常规予2疗程化疗巩固治疗。本研究结果显示，MTX组的骨髓抑制发生率低于Act-D组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究中患者毒副反应发生率低、均可逆转，无一人因严重毒副反应更改化疗方案。

本研究发现，治疗前血β-HCG水平是LRIM患者预后影响因素，这与其他相关报道略有不同。文献报道，MTX单药治疗的成功率与预后评分呈负相关[7]；低危无转移与低危有转移GTN初次甲氨蝶呤或Act-D单药治疗缓解率不同，发生转移与LR-GTN单药化疗后耐药、复发相关[8-11]。分析可能与以下因素有关：(1)宫体病灶大于3cm所占比例少，尤其是直径大于5cm病灶仅有1例，而最大肿瘤病灶≥5cm的患者具有较高的耐药率[12]，病灶的解剖学大小可能不是影响缓解率的因素。(2)本研究所选病例不包括低危绒癌患者，而绒癌耐药风险是非绒癌的2.67倍[13]。多项研究[13-15]表明,WHO预后评分是影响预后的影响因素，但本研究结果提示WHO预后评分与预后无相关性，可能与本研究所选病例中FIGO评分5～6分所占比例较少有关，还需大样本临床资料进一步证实。

综上所述，MTX/Act-D 5日化疗方案用于LRIM患者治疗安全有效，均可作为一线推荐用药。MTX较Act-D骨髓抑制率低，患者耐受性高，总疗程少、住院费用低。但本研究系单中心的回顾性分析，样本数较少，两组间有无肺转移(临床分期)不均衡，有待多中心、扩大样本量进一步研究。