老年慢性心力衰竭患者血浆Sestrun2、sFKN、suPAR 水平与心功能及心脏事件的相关性

黄守莲,梁超,詹洮,颜治,淡雪川

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)主要是由于心肌病、炎性反应、血流动力学负荷过重等原因造成心肌结构和功能的改变，最终导致心室充盈和射血功能下降，是各类心脏相关疾病发展的晚期阶段[1-2]。CHF已经成为全球性公共卫生问题，发达国家的心力衰竭患病率一般为1%～2%[3]；我国流行病学资料显示，每年新发心力衰竭患者大约为50万例[4-5]。CHF患者的预后较差，出院后不良心脏事件发生率、再入院率和病死率较高，调查显示CHF患者出院后3个月内再入院率和病死率分别为30%和15%，5年内约50%患者死亡，显著增加国家的医疗经济负担[6]。因此，寻找特异度、敏感度高的血浆标志物早期筛查出院后不良心脏事件高危人群，进行有效干预有助于降低再住院率和病死率。近年研究显示，Sestrun2(Sesn2)、可溶性不规则趋化因子(sFKN)、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)分别作为新型的氧化应激和炎性标志物，与心血管疾病的发生和发展密切相关[7-9]。基于此，笔者测定老年CHF患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平，并分析其与心功能的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月—2019年6月四川省宜宾市第二人民医院/四川大学华西医院宜宾医院心内科治疗老年CHF患者120例(病例组)，男63例，女57例，年龄60～83(70.75±10.72)岁；并发症：高血压38例，糖尿病23例，血脂异常53例；病程1～5(2.83±1.70)d；诱因：呼吸道感染96例，心血管疾病21例，情绪过激3例；有家族遗传史53例，无家族遗传史67例；依据美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级[10]：Ⅱ级亚组53例，男28例，女25例，年龄60～76(68.29±8.17)岁；Ⅲ级亚组39例，男20例，女19例，年龄62～80(72.16±7.14)岁；Ⅳ级亚组28例，男15例，女13例，年龄62～83(73.44±9.54)岁。另选取同期于医院体检健康者95例作为健康对照组，男58例，女37例，年龄60～80(70.34±9.36)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，入选者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准：①所有患者均符合“2016 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南”[11]中的诊断标准；②NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③年龄均≥60岁；④住院期间患者病情稳定。(2)排除标准：①急性心力衰竭；②急性冠状动脉综合征；③肺炎和胆囊炎等急性感染性疾病；④先天性心脏病史、急性心肌梗死、心脏瓣膜疾病及肺心病患者；⑤严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤及血液系统疾病患者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平检测：2组受试者于入院或体检当日早晨采集空腹肘静脉血6 ml，置于装有抗凝剂的采血管，离心分离血浆储存在-20℃冰箱中待测。以酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平， Sesn2试剂盒购自上海双赢生物科技有限公司， sFKN试剂盒购自美国CLOUD-CLONE CORP公司， suPAR试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司，每份样本重复测量3次，计算平均值。

1.3.2 超声心动图检查：采用美国飞利浦公司的IE33超声心动图仪检测心功能指标，包括左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室后壁舒张末期厚度(PWD)、室间隔舒张末期厚度(IVSD)和左心室射血分数(LVEF)。

1.3.3 随访和终点事件：以复查、再入院记录及每月电话方式随访不良心脏事件，包括心力衰竭病情变化、心力衰竭恶化再次入院、心肌梗死、进行性心力衰竭导致的死亡和心源性死亡，每位患者随访时间自出院当日起，期限最长为12个月。

2 结 果

2.1 各组血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平比较 病例组血浆Sesn2、sFKN、suPAR水平均高于健康对照组(P<0.05)，且以上指标水平随着心功能等级的升高而增加(P均<0.01)，见表1。

2.2 各亚组心功能比较 LVEDd、IVSD和PWD随着NYHA心功能分级升高而增加，LVEF随着NYHA心功能分级升高而降低(P<0.01)，见表2。

2.3 不同随访结局患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平比较 老年CHF患者并发不良心脏事件38例，无心脏事件82例。并发不良心脏事件患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平均高于无心脏事件患者，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表1 2组血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平比较

2.4 血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平与心功能指标的相关性 老年CHF患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平与LVEDd、 IVSD和PWD均呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)，见表4。

2.5 血浆Sesn2、sFKN、suPAR水平预测老年CHF患者出院后心脏事件的价值 ROC曲线分析显示，血浆Sesn2曲线下面积(AUC)为0.805(95%CI0.740～0.870)，敏感度和特异度分别为72.92%和73.96%， Youden指数为0.47；血浆sFKN的AUC为0.886(95%CI0.839～0.934)，敏感度和特异度分别为89.58%和80.21%， Youden指数为0.70；血浆suPAR的AUC为0.743(95%CI0.674～0.813)，敏感度和特异度分别为65.26%和73.68%， Youden指数为0.39。血浆sFKN预测老年CHF患者出院后心脏事件的价值高于血浆Sesn2及suPAR，见图1、表5。

表2 各亚组患者心功能比较

表3 不同随访结局患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平比较

表4 老年CHF患者血浆Sesn2、sFKN、suPAR水平与心功能指标的相关性分析

表5 血浆Sesn2、sFKN、suPAR水平对老年CHF患者出院后心脏事件的预测价值比较

图1 血浆Sesn2、sFKN、suPAR水平对老年CHF患者出院后心脏事件的预测价值

3 讨 论

CHF患者通常都会出现心脏结构和功能的改变，超声心动图作为一种无创性检查，在评估心脏结构和功能方面占据重要地位，在临床上广泛用于CHF患者的诊断及疗效评估[12]。随着生活水平和医疗水平的提高，人均寿命增加，人口老龄化水平也显著提升，导致老年人CHF的发病率和患病率均增加，65岁以上老年人群的CHF患病率达到了6.7%[4-5]。左心室重塑与心功能下降有关，左心室重塑主要包括室壁增厚，心室扩大，压力负荷引起舒张期室壁应力增加等心肌生物学改变，最终会引起左心功能不全和心力衰竭[13]。本研究发现，老年CHF患者的LVEDd、IVSD和PWD随着NYHA心功能分级升高而增加，LVEF随着NYHA心功能分级升高而降低，体现了不同严重程度CHF患者心脏结构上的差异，与丁才智等[14]的研究结果基本一致。

Sesn2是一种重要的应激诱导蛋白，主要来源于巨噬细胞和T淋巴细胞，其浓度间接反映了氧化应激的程度[15]。Ye等[16]研究发现，心绞痛和心肌梗死患者血浆Sesn2水平明显增高，并且与氧化应激相关的超氧化物歧化酶(SOD)呈负相关，与丙二醛(MDA)呈正相关。本结果说明，在CHF患者中也存在着氧化应激。氧化应激通常会产生活性氧，过量的活性氧可以损伤心肌中线粒体酶活性，改变心肌细胞的结构和功能，导致左心室重塑，促进心力衰竭的进展[17-19]。Sesn2可能是通过AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-α(PGC-1α)信号通路调控机体氧化应激水平及线粒体生物功能参与心力衰竭的进程[20]。此结果说明血浆Sesn2水平对老年CHF患者出院后心脏事件具有一定的预测价值。

炎性反应激活也是心力衰竭发生和发展的关键因素，炎性因子对心肌细胞具有负性肌力作用，还可以使心肌发生纤维化，胶原蛋白累积，最终造成心室重构，进而影响心脏舒张和收缩功能[21]。sFKN是CX3C趋化因子家族中的成员，在多种细胞中表达，包括炎性细胞、上皮细胞、心肌细胞等，sFKN具有趋化炎性细胞和血管收缩的特征[8, 22]，Yao等[8]发现急性心肌梗死患者和小鼠模型中心脏sFKN的表达水平均提高，说明sFKN在心血管疾病中起重要作用。本研究也发现，老年CHF患者血浆sFKN水平异常升高，并随着NYHA心功能分级的升高而增加，血浆sFKN水平与LVEDd、IVSD和PWD呈正相关，与LVEF呈负相关，说明sFKN参与了老年CHF的发生发展，其机制可能与sFKN/CX3C受体1(CX3CR1)轴有关，sFKN主要通过与趋化因子受体CX3CR1相互作用激发对炎性细胞的趋化性和黏附功能[22]。suPAR含有3个同源折叠区域，其中DⅢ区存在一个连接位点，可将suPAR连接在中性粒细胞、单核巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等细胞膜表面，研究显示其在机体循环系统内的水平反映了机体的炎性反应活化程度[23-24]。本研究显示，老年CHF患者血浆suPAR水平异常升高，并随着NYHA心功能分级的升高而增加，血浆suPAR水平与LVEDd、IVSD和PWD呈正相关，与LVEF呈负相关，说明suPAR与老年CHF的严重程度有关。suPAR与CHF之间的关联机制尚不清楚，可能是由于CHF患者体内炎性反应水平增强，位于炎性细胞膜表面的suPAR被切割进入血液循环，suPAR水平的升高反映了机体炎性反应水平的增加，高水平的炎性反应可引起心肌重构和心肌收缩力降低进而促进心力衰竭的发生。此外，老年CHF并发不良心脏事件患者血浆sFKN和suPAR水平均高于无心脏事件患者，血浆sFKN水平预测老年CHF患者出院后心脏事件的曲线下面积为0.886，敏感度和特异度分别为89.58%和80.21%，均高于Sesn2、suPAR，说明血浆sFKN水平对老年CHF患者出院后心脏事件的预测价值较高。

综上所述，老年CHF患者血浆Sesn2、sFKN和suPAR水平异常升高，且随着心功能等级的升高而增加，与LVEDd、IVSD、PWD和LVEF相关性较强，sFKN对老年CHF患者出院后心脏事件具有较高的预测价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

黄守莲：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；梁超：进行统计学分析；詹洮、颜治：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;淡雪川：提出研究思路，分析试验数据，论文审核