慢性阻塞性肺疾病并发衰弱的研究进展

冯芳综述 马文审校

据估计，到2030年，慢性阻塞性肺疾病(COPD)将成为世界上第三大死因，临床和经济负担都很重[1]。COPD通常是进行性发展的，与呼吸道和肺部对有害颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关[2]。由于持续暴露于COPD的危险因素和人口老龄化，预计今后几十年内COPD的负担将继续增加。衰弱是老年综合征的一部分，往往与慢性病共存，近年来多项研究表明，在慢性疾病患者中衰弱的患病率更高，而慢性肺病中衰弱的发病率则显著增加[3-4]。研究表明，衰弱与COPD之间存在联系，但二者的关系从未被系统地研究过[5]。而影响COPD患者并衰弱的危险因素众多，包括年龄、合并糖尿病、合并恶性肿瘤、同时存在多种慢性病、存在爬楼时气短、1年内至少2次住院、FEV1实际值/预计值、慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)肺功能分级[6-7]等。当前国内关于衰弱的研究多集中在心血管系统疾病领域，在COPD患者中开展的衰弱研究尚不多见，少有研究关注COPD患者衰弱的发生情况、发病机制、危险因素、干预措施及预后影响等方面。

1 衰弱的概念和内涵

衰弱，来自拉丁语“fragilis”，意思是“容易破碎”，是一种临床综合征，反映了生理储备减少和易受压力的状态[8]。衰弱是一个临床和社会构建的概念，它抓住了衰老相关缺陷积累的复杂和动态过程，这些缺陷在多个生理系统中累积，将储备能力降低到一个阈值，超过该阈值，老年人在暴露于外部压力时会有不利健康结果的风险，这些外部压力源可能是身体、心理、社会或环境，并且代表了人类功能的4个领域，它们促成了以虚弱和脆弱为特征的多维衰弱状态[9]。衰弱患者有可能出现不良后果，如跌倒、轻度认知功能障碍、谵妄、尿失禁、药物不良反应、住院时间延长、活动能力下降、残疾发生和高死亡率[10]。Ma等[11]多项研究表明，身体衰弱与生活质量、住院和病死率高度相关。

2 衰弱与COPD关系

2.1 衰弱在COPD患者中的发生率 根据评估方法和人群的不同，衰弱的患病率差异很大[12]。衰弱患病率的总体趋势是随着年龄的增长而增加，女性患病率高于男性。据报道，COPD患者衰弱的患病率在6.6%～75.5%之间，这取决于所研究人群使用的衰弱筛查工具[13-14]。最近的一项荟萃分析显示[5]，COPD患者发生衰弱的风险是非COPD患者的2倍。具体来说，COPD患者并衰弱前期的发生率为56%(95%CI=52%～60%，I2=80.8%)，合并衰弱期的发生率为20%(95%CI=15%～24%，I2=94.4%)[5]。夏魁等[15]研究显示，老年COPD患者并衰弱的患病率为30.8%，其中衰弱前期占比为35.5%，明显高于陈培等[6]研究结果，原因可能是前者研究对象均为老年患者，尤其是部分患者年龄>80岁，并且其中一部分为基础情况较差的住院患者。

2.2 衰弱影响COPD患者的预后 衰弱可导致COPD患者多种不良结局，同时是患者病情恶化和进展的独立危险因素[16]。Bernabeu-Mora等[17]研究表明，衰弱是COPD患者急性发作(AE)住院后90 d内再入院的独立预测因子，证实了无论年龄、活动程度、严重程度或COPD的影响因素如何，生理储备的这一指标都可以预测AE的早期再入院。更有研究表明，合并衰弱的COPD患者比非衰弱COPD患者更易致残，其在做家务、用厕、进食、转移、活动、穿衣等日常生活活动能力均比较差，医疗利用率也比较高[10]。COPD合并衰弱的患者，一旦衰弱发展，AE-COPD作为一种新的生理应激源，可能会消耗已经减少的生理储备，导致残疾、病情加重，甚至死亡。衰弱是COPD恶化和发展的独立危险因素，COPD患者也更容易衰弱。虽然衰弱和COPD相互影响，但衰弱和呼吸障碍都可以调节和治疗，当其中一种被治疗和/或预防时，另一种可能得到改善。因此，更深入地了解衰弱与COPD的关系，有助于临床医生更好地预防和干预这2种疾病的发生，减少不良结局的出现[16]。

3 COPD和衰弱的共同发病机制

3.1 炎性反应 大多数COPD患者均有长达数年甚至几十年的吸烟史，众多实验室检查结果表明，吸烟者肺内存在大量的炎性细胞浸润和多种炎性细胞因子，其中包括中性粒细胞、巨噬细胞、 T淋巴细胞、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白介素(IL)等，故几乎每个吸烟者的肺内都有炎性反应发生[18]。在COPD患者中,各种炎性细胞及炎性细胞因子对组织持续损害,即使患者戒烟后,炎性反应依然会发生。COPD患者长期存在慢性炎性反应，较高水平的全身促炎性生物标志物可能导致较差的身体功能、更严重的病情甚至死亡[19]。炎性反应在COPD的发生发展中起着重要作用，同时也被认为是导致衰弱的主要病理生理学变化之一[20]。机体内炎性因子如白细胞、CRP、IL、肿瘤坏死因子(TNF)升高，通过氧化应激、细胞凋亡、细胞周期阻滞等途径导致局部组织和多器官系统损伤，从而发生衰弱[21]。研究表明，与非衰弱成人相比，衰弱成人的血清炎性细胞因子IL-6水平有所升高[22]。近年来一项研究显示，衰弱人群会呈现慢性系统性炎性反应状态，表现为白细胞数目增加及CRP、IL-6、TNF水平的升高[23]。因此，炎性反应同时影响着COPD和衰弱的发生发展，且衰弱往往伴随COPD相关慢性疾病出现，可以考虑为二者的共同发病机制。

3.2 肌肉功能障碍 肌肉功能障碍被定义为肌肉力量或耐力的丧失，是COPD患者最相关的全身表现之一。研究显示，与健康对照组相比，161例COPD患者的股四头肌力量和股直肌横截面积显著降低，这些患者从GOLDⅠ～Ⅳ期分布均匀[24]。COPD患者常见的全身症状为肌肉功能低下和消瘦，Barreiro等[25]研究指出，COPD患者下肢肌肉力量和耐力受损。一项关于COPD患者肌肉功能障碍病理生理学的研究表明，即使是早期COPD患者，下肢肌肉耐力也会降低，这种下降表现可能是COPD患者相应肌肉力量受损的先兆[26]。此外，晚期COPD患者大多会出现呼吸肌功能障碍，其膈肌肌力较正常人群明显下降。肌肉是人体最先走向衰老的器官，有研究表明，营养不良、肌少症、焦虑抑郁、多病共存等是造成衰弱的主要危险因素，其中肌少症被认为是衰弱发生发展的最重要原因[27]。一项衰弱与肌肉功能的相关性研究发现[28]，与非衰弱患者比较，衰弱前期或衰弱期患者的肌肉功能显著下降，进一步做Spearman相关分析显示，肌肉功能得分与衰弱得分之间呈负相关，即肌肉功能越差，衰弱程度越高。结合国内外相关研究资料，肌肉功能障碍作用于衰弱的发生和进展，也影响着COPD整个病程，被认为是COPD与衰弱的共同发病机制之一。

4 COPD并衰弱的危险因素

4.1 年龄因素 COPD多在中年以后发病，随着年龄增长，COPD的患病率越高，其中60岁以上的人群占比高，因此老年人是COPD一个重要而常见的易感群体，研究表明，高龄是COPD的独立危险因素[29]。同时，除外共病、多重用药、活动能力下降、营养不良等因素，患者年龄越大，越容易发生衰弱，有研究显示，高龄是衰弱的危险因素[30]。由于机体功能下降，COPD患者更易合并衰弱，一项基于人群的研究指出，高龄是COPD患者发生衰弱的危险因素[13]，表明老年COPD患者发生衰弱的可能性比非老年COPD患者更大。我国目前开始步入老龄化社会，COPD的发病基数增大，衰弱的发生率也随之升高，高龄因素继续作用于COPD并衰弱的患者，使其病情进一步加重、恶化，甚至导致死亡。因此，年龄成为了COPD并衰弱的主要危险因素之一，值得被越来越多人关注。

4.2 营养因素 COPD是一种慢性消耗性疾病，患者不仅有呼吸道症状和肌肉无力，还可能因为食欲下降导致营养不良，能量和蛋白质的摄入及其他关键营养元素对肌肉功能和精神状态有着根本性的作用。COPD患者营养不良，无法向机体提供充足的能量，致使肌肉力量下降、活动减少，从而增加了患者衰弱发生的可能。最近一项研究显示，2/3营养不良的老年人均存在身体衰弱[31]。此外，牛玉梅等[32]研究结果表明，COPD患者营养不良的发生率为51.9%，与既往国内外相关文献报道基本相符。一项关于营养不良、乏力、衰弱、肌萎缩及恶病质等临床特征重叠的研究表明，营养不良是衰弱形成的初始原因，是衰弱发生和发展的重要生物学机制[33]。营养状况同时作用于COPD及衰弱患者的病程中，成为COPD并衰弱的最主要危险因素之一。

4.3 活动能力因素 随着年龄的增长，身体活动趋于减少，尤其是COPD患者与非COPD患者相比，肺功能下降引起的呼吸短促会导致活动缺乏，进而导致肌肉力量、数量和质量的缺陷，从而使活动能力进一步降低。研究显示，由于COPD患者通气、换气功能障碍，运动能力受限，运动量减少，过少的活动无法有效地锻炼肺功能，进一步导致通气量不足，从而使COPD病情进展，形成恶性循环[34]。衰弱的组成包括肌肉萎缩、衰老过程中肌肉质量和力量的丧失、步速缓慢等，表明衰弱患者活动能力是显著下降的。据报道，久坐不动的行为与衰弱独立相关[35]，更进一步说明活动量减少在衰弱进展中有着重要影响。研究表明，与非衰弱患者相比，衰弱患者6 min步行距离较短、握力较差、活动能力明显降低[36]。COPD并衰弱患者的活动长期处于低水平状态，加剧了COPD及衰弱的发展，使患者身体机能更加恶化。

5 COPD并衰弱的干预措施

5.1 肺康复治疗 肺康复治疗是一种综合性治疗模式，包括预防、药物及康复治疗，作用是稳定、逆转COPD病理生理，继而改善患者肺功能，将呼吸功能的潜能发挥到最大，从而提高患者的生活质量。GOLD 2018版指出，肺康复是改善呼吸困难、运动能力和运动耐力的最有效治疗策略，并可减少住院次数[37]。研究表明，家庭肺康复治疗能够有效改善或延缓老年COPD患者的衰弱状况，与干预前相比，经过呼吸功能和肢体锻炼后，患者的活动握力和6 min步行距离增加、衰弱量表总分值和衰弱指数明显降低[38]。一项前瞻性队列研究显示，与非衰弱患者比较，衰弱患者的肺康复完成率更低，但大多数完成肺康复训练的患者有积极的疗效，衰弱状况可以在短期内得到改善[14]。在众多COPD治疗手段中，肺康复治疗显得尤为重要，通过肺康复训练，可有效改善肺功能，阻止或延缓COPD病程进展，进而降低患者衰弱程度，甚至逆转衰弱状况。

5.2 运动锻炼及营养干预 在COPD并衰弱的众多危险因素中，活动能力下降和营养不良是其主要的2个危险因素，因此，提高活动能力及改善营养状态是COPD并衰弱患者的有效干预措施。2017年亚太临床实践指南中的衰弱管理部分指出，可以通过运动锻炼改善患者衰弱情况[39]。众多相关研究资料已经证实，运动锻炼能够有效改善COPD患者的衰弱状况，包括有氧活动和肺康复。合并营养不良的COPD患者病死率和致残率显著升高，改善COPD患者的营养状态，可以有效降低其病死率及致残率。结合关于衰弱和营养的相关研究，纠正营养不良状态可以降低衰弱程度，甚至逆转衰弱状况[33]，但目前尚未查阅到专门针对衰弱COPD患者营养干预的相关研究资料，有待进一步研究以明确干预效果。

5.3 多学科综合干预 研究表明，如果老年患者在住院期间接受全面的老年评估，能够显著提高相关疾病的治疗效果，降低病情恶化及导致死亡的可能[40]。康复医学科可指导患者进行康复训练，使患者进行合适有效的运动锻炼，延缓或阻止机体功能下降；营养科可提供合理且个体化的营养建议，让患者尽可能补充到必需的营养元素，减少营养不良的发生。通过各学科的全面评估、康复活动和营养干预相结合，可以预防、延缓衰弱进程，甚至能够逆转衰弱状况。目前针对COPD并衰弱患者多学科综合干预的研究尚不多见，无法作出系统性的归纳和总结，需要医学科研人员及临床工作者进行更多相关的探讨研究。

6 小结与展望

目前国内关于衰弱的研究大多数集中在心血管系统领域，而针对COPD患者衰弱的研究尚不多见。衰弱与COPD之间关系密切，两者能够相互作用和影响，干预衰弱可能延缓COPD的进程及改善COPD患者的预后，治疗COPD可能降低衰弱程度，甚至逆转衰弱状况。干预COPD并衰弱的发病机制和危险因素，对衰弱COPD患者有积极的作用。随着我国开始进入老龄化社会，COPD患者将会越来越多，其衰弱状况应引起医务人员的重视，做到对衰弱的早期识别，筛查出其中的高危人群，并针对性制定全面且合理的干预方案。目前针对COPD并衰弱患者的营养干预及多学科综合干预的研究相当缺乏，未来应该进行更多相关的研究和探讨。同时，衰弱在COPD患者中很容易被忽略，在以后的研究中应特别关注这一类人群，积极为其探索出有效的干预措施。