壶腹部混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤1例报告

曹延楠， 胡月雷， 吕国悦， 樊钟琦

吉林大学第一医院 肝胆胰脾外科， 长春 130021

1 病例资料

患者男性，57岁，以“皮肤、巩膜黄染20 d”为主诉，于2016年12月6日来本院肝胆胰脾外科治疗，伴尿色加深，近期体质量减轻约5 kg。吸烟史50余年，20支/d；饮酒史50余年，350 g/d。入院时查体：皮肤、巩膜轻度黄染，无明显腹部压痛。血常规：白细胞4.29×109/L，红细胞3.96×1012/L，血红蛋白119 g/L；肝功能：AST 109.8 U/L，ALT 145.0 U/L，GGT 582.2 U/L，ALP 551.6 U/L，TBil 113.0 μmol/L，DBil 79.5 μmol/L, IBil 33.5 μmol/L;尿淀粉酶 1025 U/L，尿胆红素阳性; 凝血功能：凝血酶原时间 8.7 s;纤维蛋白原 4.5 g/L。CA19-9 86.7 KU/L,CA125 64.0 KU/L。肝胆胰脾CT(平扫+三期增强)：肝内外胆管明显扩张，胆囊增大，胆总管增宽，约1.6 cm，走行至末端截断，局部见结节状软组织密度影，不均匀强化，病变与邻近胰头及十二指肠分界不清，胰管扩张，病变周围及腹主动脉周围见多发结节影，大小0.8～2.0 cm；影像诊断：肝内外胆管扩张、胰管扩张，胆总管末端局部结节，考虑壶腹癌可能性大，病变与胰头及十二指肠分界不清，考虑病变周围及腹主动脉周围多发淋巴结转移。

临床诊断为：十二指肠壶腹癌。入院后行经皮经肝胆囊穿刺引流术减黄，术前检查未见明显手术禁忌。

2016年12月9日行胰十二指肠切除术。术中探查于左肾动脉旁可见1枚大小约2 cm×2 cm的结节，术中快速病理提示腺癌，遂行胰十二指肠切除手术。术后病理提示：十二指肠Vater壶腹部混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤 (mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN)(既往称为混合性腺神经内分泌癌)(30%中分化腺癌+70%G3神经内分泌癌)，大小约为4.5 cm×2.5 cm×0.8 cm，核分裂象局部约20个/HPF，肿瘤浸透十二指肠肠壁至胰腺，胰周淋巴结可见癌转移，其余淋巴结未见癌转移，病理分期T3N1(2010 AJCC)，CK-pan 阳性，Ki-67 40%阳性，Syn结果提示神经内分泌癌阳性，CD56结果提示神经内分泌癌阳性，CgA 阴性(图1)。患者于术后12 d医嘱离院。

注：a,CD56染色; b,CgA染色;c,CK-pan染色; d,Ki-67;e,Syn染色；f，术中送检结节HE染色，提示腺癌。图1 免疫组化结果(×40)

2 讨论

混合性腺神经内分泌癌于2019版世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类中被正式命名和重新归类为MiNEN。MiNEN与神经内分泌瘤、神经内分泌癌一起被归类为神经内分泌肿瘤，具体诊断标准如表1所示[1-2]。MiNEN在细胞组成上包括神经内分泌和非神经内分泌两种成分，前者可为神经内分泌癌/瘤，后者可包括腺瘤/癌、鳞癌或肉瘤样癌等[3]。然而如肿瘤病理为腺癌混合神经内分泌癌，则仍可以称之为混合性腺-神经内分泌癌，同时来源于化疗后患者的组织不可诊断为MiNEN。MiNEN是一种罕见的发生于消化系统多个脏器的恶性肿瘤，发生在壶腹部的更加少见。笔者对2010年以后发表的中英文文献[4-12]中所涉及的11例病例进行分析，得出如下结论：(1)11例患者的年龄分布为48～82岁，男性7例，女性4例，其中60～70岁者为8人。Frizziero等[13]分析不同器官MiNEN的69例病例发现其多发于男性(男44例，女25例)，同时该作者[3]通过回顾91篇文献，纳入983例MiNEN患者研究发现男性患病率高于女性(65.6% vs 34.4%)，同时发现在胃、食管/食管胃结合部、胰腺、结肠、直肠、小肠和肝脏均为男性多于女性，而男性和女性在胆道系统和阑尾无明显区别，仅壶腹部仍未确定；(2)缺乏特异性临床表现，11例患者主要表现为腹痛，黄疸和恶心、呕吐，少数可表现体质量减轻，寒战、高热，瘙痒，乏力、纳差等，难以与其他的壶腹部梗阻的疾病相鉴别；(3)影像学检查可以发现肿瘤，甚至早于临床症状的出现[6]，CT是最常用的检查方式，其次为内镜检查，而病理诊断才是确诊壶腹部MiNEN的金标准，但是借助内镜或者超声内镜下细针穿刺活检取材仍具有一定的局限性(尤其对于碰撞型MiNEN)且不能深度取材，故有部分患者还需要大体的病理诊断才能最终确诊[3]；(4)实验室检查结果与其他的壶腹部肿瘤无明显差异，CA19-9和CA125等肿瘤标志物对壶腹部MiNEN的诊断缺乏特异性；(5)11例病例的病理特征及预后见表2。神经内分泌成分的诊断标志物主要有Syn、CD56和CgA，其中2项以上呈阳性，则可以确定为神经内分泌来源。

表1 2019版与2010版WHO神经内分泌肿瘤的分类标准对比

表2 11例患者的病理及预后

目前，MiNEN的治疗手段以手术根治性切除(胰十二指肠切除术)为主，而内科治疗则容易在短期内复发，有研究[13]表明手术治疗的预后则与神经内分泌癌的预后相似，对于术后是否采取放化疗以及具体的治疗方式，各中心尚无一致意见，欧洲神经内分泌肿瘤协会推荐的辅助治疗与神经内分泌癌一致，原因在于神经内分泌癌成分在MiNEN病例的原发病灶和转移病灶中多占据主要成分，但也有学者认为，如果腺癌成分分化更差或占比更高时应该遵从原发部位腺癌的临床实践指南[3]。但这两种治疗方案也仅是根据瘤体的病理结果而推定，目前临床上暂无多中心、大样本及前瞻性的临床研究数据支持。

有关MiNEN预后的研究较少，Frizziero等[3]对早期MiNEN病例研究发现，肿瘤的发生位置与MiNEN的总体生存期存在着相关性，预后最好的为下消化道，其次为上消化道，最差的为胰腺和胆道系统；性别对整体生存也存在着明显影响，男性的预后优于女性；是否存在淋巴结转移对无复发生存期有明显的影响；年龄则同时是整体生存期和无复发生存期的影响因素。神经内分泌成分的分级及神经内分泌成分的Ki-67指数却对预后无明显的影响。然而，Milione等[14]通过回顾研究意大利多中心的数据发现神经内分泌癌成分，尤其是其Ki-67指数是影响消化道混合性腺神经内分泌癌进展的主要因素。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：胡月雷、樊钟琦负责收集病例，整理病案;吕国悦负责病患随访以及文献查找分析；曹延楠负责撰写文章并最后定稿。