肝细胞癌伴吲哚菁绿排泄障碍1例报告
2021-04-19陈丽娟
邱 轩， 陈丽娟， 江 颖， 刘 玮
1 山东大学第二医院招远分院玲珑英诚医院 普外科， 山东 烟台 265400；2 青岛海慈医疗集团 肿瘤科， 山东 青岛 266023
吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)清除试验能反映肝脏摄取、处理和排泄 ICG的全过程，可有效评价肝储备功能，是反映肝功能储备的理想指标[1]。ICG排泄障碍的患者极为罕见，目前为止，全球文献报道只有8例，其中只有4例合并肝细胞癌。
1 病例资料
患者男性，68 岁，因“查体发现肝占位7 d”于 2019 年 11 月 12 日入青岛市海慈医院治疗，无恶心、呕吐。既往乙型肝炎病史7年，服用恩替卡韦治疗;高血压病史8年，血压最高达160/95 mm Hg，口服缬沙坦治疗。入院查体：皮肤巩膜无黄染，腹部无压痛，无其他阳性体征。入院血生化检查：TBil 18.48 μmol/L，DBil 6.02 μmol/L，IBil 12.46 μmol/L，ALT 15.00 U/L，AST 19.00 U/L，Alb 37.40 g/L，GGT 14.00 U/L，余未见异常。HBV DNA测定阴性。肿瘤标志物：AFP 2.13 ng/ml，CEA 2.07 ng/ml，CA19-9 23.98 U/ml，CA125 11.71 U/ml。肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠MR增强扫描：肝右前叶上段见类圆形稍长T1、稍长T2信号影，DWI呈高信号，边界清，直径约35 mm，增强扫描呈动脉期明显强化，静脉期及延迟期强化程度减低，肝胆特异期呈低信号(图1)。综上，术前诊断：肝脏占位性病变，慢性乙型肝炎，高血压病。
注: a，肝内病灶呈高信号 (箭头) ; b，静脉期呈强化程度减低(箭头) ; c，肝胆特异期呈低信号(箭头)。图1 MRI 检查结果
患者完善相关术前检查，拟行手术治疗。术前行IGG试验示：ICG血浆清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滞留率 92.4%，ICG 10 min滞留率 88.2%，ICG 15 min滞留率(ICG-R15) 82.9%。遂取消手术，嘱患者卧床休息，2 d后再次行IGG试验示：ICG血浆清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滞留率 93.1%，ICG 10 min滞留率 89.9%，ICG 15 min滞留率 84.9%。查阅相关文献，诊断患者为ICG排泄障碍，决定行手术治疗。术中见，肝脏质地可，色暗红，于右肝Ⅷ段下腔静脉旁可触及肿瘤，质韧，大小约3 cm。行肝Ⅷ段切除术，手术顺利，第一肝门阻断时间22 min，出血100 ml。术后病理(图2a)示：(肝肿瘤)肝细胞癌，Ⅱ级，呈假腺样及细梁状生长，大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm；脉管癌栓(+，M1)，神经侵犯(-)，慢性肝炎(G1S1)。免疫组化结果示：CD(-)，CK19(-)，CK7(-),GPC3(部分+),Arginase-1灶(+)，Hepatocyte(+)，CD34示肿瘤内新生毛细血管增多，GS(+)，D2-40(+),AFP(-)，Ki-67(62%)(图2b)。更正临床诊断: 肝细胞癌，ICG排泄障碍综合征，慢性乙型肝炎，高血压病。随访 3 个月，患者恢复良好，复查未见明显异常。
注: a，肝细胞癌肿瘤区域(HE染色，×100) ; b，Ki-67增殖指数较高(免疫组化，×100)。图2 术后病理及免疫组化结果
2 讨论
ICG是一种相对无毒的，不稳定的化合物，在血管内空间被白蛋白结合，再逐步排入胆汁中，不经肾脏排泄，不参与肠肝循环，也不能回流到肝淋巴系统，直至被肝脏迅速清除，且自身带有绿色荧光，在特定情况下可以作为造影剂。ICG在肝、心脏和眼科研究中具有广泛的用途，并且在癌症分期中用于分析组织灌注和识别前哨淋巴结的用途越来越受欢迎[2-3]。ICG清除试验是目前临床应用最广、最准确的评估肝脏储备功能的方法之一。ICG-R15是临床最常用来衡量肝损伤程度的指标。ICG-R15<10% 表明肝功能良好，储备功能基本健全; 15%
目前国际上主流观点，ICG试验被认为是评估肝功能储备最重要的术前因素之一[5-7]。在我国，根据肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识(2011 版)[5]，对于Child-Pugh 评分A级的正常肝脏，预留肝体积/标准肝体积比值应该≥30%；对于Child-Pugh评分A级的肝硬化患者，若ICG-R15<10%，预留肝体积/标准肝体积比值应该≥40%；若ICG-R15在10%～20%，预留肝体积/标准肝体积比值应该≥60%；若ICG-R15在21%～30% ，预 留 肝 体 积/标 准 肝 体 积 比 值 应 该 ≥80% 。 若ICG-R15在31%～40%，只能行限量肝切除；若 ICG-R15>40%或Child-Pugh 评分B级，建议只能行肿瘤剜除术[5]。肝切除术后肝衰竭是最严重的并发症之一，ICG-R15 是肝硬化患者行肝切除术的标准术前参数，可用于预测术后肝衰竭的发生，也是肝细胞癌患者术后发生严重肝衰竭的独立因素[8]。
尽管ICG 具有良好的耐受性和安全性，已由美国食品药品监督管理局批准用于临床与实验研究。然而，由于 ICG 在肝细胞中与胆红素有相同的转运载体，所以其清除率受TBil的影响。当血清胆红素水平>3 mg/ml 或51 μmol/L 时，ICG 值降低 10%～20%[9]。且ICG排泄速率受肝脏血流量影响较大，因而门静脉癌栓、门静脉栓塞术后及肝脏局部血流变异等影响肝脏血流量的因素及影响胆汁排泄的因素可导致ICG评估肝脏储备的结果异常。 但参考相关文献，根据Nakatake等[10]的诊断标准，该患者Child-Pugh分级与钆塞酸二钠造影的MRI并没有表现出任何异常，HBV DNA测定为阴性，生化检测肝肾功能指导均在正常范围内，血清肿瘤标志物AFP、CEA和CA19-9均在正常范围内，因此诊断为肝细胞癌伴ICG排泄障碍，决定进行根治性手术。
据笔者所知，ICG排泄障碍患者仅在日本被报道[10]。ICG排泄障碍没有显示任何临床症状。因此，除非进行ICG排泄试验，这种疾病可能不会被观察到。Nakatake等[10]根据现有ICG排泄障碍患者总结，认为ICG排泄障碍可能与肝窦阻塞综合征(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)有关。尽管有文献[11-12]发现ICG-R15值和SOS之间具有相关性，但ICG-R15测试与SOS诊断相关的临界点仅为8%；虽然肝组织病理背景为轻度SOS，但ICG-R15值极高。上述研究提示ICG-R15的高值受ICG排泄缺陷而不是SOS的影响。本例患者术前考虑为肝细胞癌伴ICG排泄障碍，决定进行根治性手术。术后未发生肝衰竭，术后第1、3、5天ICG-R15为81.4%、79.8%、79.1%。术后1个月复查，患者各项血清学指标、影像学检查都未见异常，ICG-15 为84.1%。
ICG排泄障碍是一种极为罕见的疾病，治疗ICG排泄障碍合并肝脏肿瘤的手术指征应该综合考虑，肝功能检查结果以及相关的影像学检查对治疗该病有重要意义。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：邱轩、陈丽娟负责课题设计，资料分析，撰写论文；江颖、刘玮参与收集数据，修改论文；陈丽娟负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。
