慢性乙型肝炎肝纤维化抗病毒治疗后生活质量与AST/PLT比率、肝硬度值、病理组织学的相关性分析

卢 晶， 朴红心， 金雪梅， 崔京淑， 金仁顺

延边大学附属医院 a.病理科, b.感染性疾病科， 吉林 延吉 133000

慢性乙型肝炎(CHB)若不及时采取有效治疗措施，病情会持续发展，由于病毒的复制、炎症的反复发作，最终引起肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌等一系列病症，导致患者生活质量明显下降[1-2]。随着医学模式的转变及对健康观的重新认识，CHB患者的疗效不仅在躯体疾病方面，还包括心理健康状况和社会生活方面的改善，应注重提高患者的生活质量[3]。

APRI是AST和PLT比率指数，它含两项临床常用指标[4]，可定期复测，进行对比，便于在临床上应用，也容易被患者所接受[5-6]。瞬时弹性技术(TE)测定的肝脏硬度(liver stiffness meaurment，LSM)值是评估肝纤维化程度的一种非侵入性检查，由于其易于操作，可重复安全性好、无创等优点已被临床广泛应用[7-8]。肝穿刺活检病理组织学检查仍是一致公认的金标准，肝穿刺活检可以直接反映肝脏炎症及纤维化程度以及有无肝硬化、肝癌等其他病变[9-10]。因此，本研究主要探讨APRI、LSM值和病理组织学临床客观指标与生活质量主观指标的关系，给临床提供预测CHB肝纤维化患者抗病毒治疗后生活质量的客观指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2013年10月—2015年3月在本院诊断为CHB伴有肝纤维化的患者95例，其中男74例，女21例，男女比例3.5∶1，年龄26～64岁，平均43.9岁。入选标准：年龄在18～65岁；同意行治疗前后肝穿刺的初治患者；血清学检查HBeAg 阳性者病毒载量检测HBV DNA>2×104IU/ml，HBeAg 阴性者病毒载量HBV DNA>2×103IU/ml；可定期随访；签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者进行恩替卡韦抗病毒治疗，部分患者在治疗26周时加用IFN或胸腺肽，在治疗前、治疗26周、52周及78周时进行APRI、LSM检测及生活质量测评，部分患者在治疗前和治疗78周时进行肝穿刺活检，做病理组织学检查，观察炎症及纤维化程度。

1.3 给药方法 恩替卡韦分散片0.5 mg/次，每晚临睡前口服1次，疗程78周，第26周后加PEG-IFN，180 μg/次，1次/周，皮下注射，或加胸腺肽，1.6 mg/次，2次/周，皮下注射。

1.4 生活质量评分 SF-36量表共有8个维度，包括健康状况(general health，GH)、生理机能(physical functioning，PF)、生理职能(role-physical，RP)、情感职能(role-motional，RE)、躯体疼痛(bodily pain，BP)、社会功能(social functioning，SF)、精力状况(vitality，VT)、精神状况(mental health，MH)，在无医务人员的干预下让患者自行填写测评表，计算各维度得分并转化成0～100分值，得分越高表明生活质量越高，反之越差，得分换算公式为：各维度换算得分=(实际得分-可能的最低得分)/(可能的最高得分-可能的最低得分)×100。

1.5 APRI计算公式 APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，成人APRI评分>2分，预示患者已经发生肝硬化。

1.6 LSM值 采用无锡海斯凯尔医学技术有限公司的FibroTouch系列超声诊断仪来评估肝纤维化。

1.7 组织学判读标准 参考2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》[11]的慢性肝炎病理诊断标准及Ishak Modified HAI评分标准。

1.8 伦理学审查 本研究经延边大学附属医院伦理委员会审批，批号：延医伦理2016102号。

1.9 统计学方法 数据采用SPSS 25.0统计软件进行分析。计量资料同一指标不同时间点之间的比较采用Kruskal-WallisH检验，相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 全部患者生活质量评分 全部患者生活质量总体上呈上升趋势，GH、RP、RE、BP、SF、VT不同时间点上差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

表1 全部患者SF-36量表生活质量评分

2.2 不同时间点APRI、LSM的比较 全部患者的APRI呈下降趋势，差异有统计学意义(P<0.001)，全部患者的LSM呈逐渐下降趋势，差异有统计学意义(P<0.001)(表2)。

表2 全部患者0～78周APRI和LSM

2.3 抗病毒治疗前后组织学变化与生活质量评分 治疗前肝穿刺活检31例，治疗78周时肝穿刺活检25例，治疗前炎症分期(G)以G2、G3、G4期为主，其中G2期10例，G3和G4期共14例，G1期仅有1例，治疗后以G0和G1期为主，共20例，G2、G3、G4仅有5例；纤维化分级(S)治疗前以S2为主，共16例，S3和S4共8例，S1仅有1例，治疗后S0～1和S2各10例，S3和S4有5例，抗病毒治疗后组织学炎症好转共22例，纤维化好转共15例，其中炎症好转的同时生活质量也提高有14例，纤维化好转的同时生活质量也提高有8例(表3)。

表3 25例治疗前后炎症、纤维化与生活质量评分

2.4 APRI、LSM与生活质量的相关分析 APRI与GH、PF、RP、RE、BP、SF、VT均呈负相关(P值均<0.05)，LSM与GH、PF、RP、RE、BP、MH均呈负相关(P值均<0.05)(表4)。

表4 APRI和LSM与生活质量的相关分析

3 讨论

目前医学上常用的SF-36量表是评价健康状况的通用量表，具有很好的信度和效度，SF-36量表是从8个维度、36个条目来全面评价被调查者的生存质量的量表[12-13]。作者采用SF-36量表对95例CHB伴有肝纤维化的患者恩替卡韦治疗前后的生活质量进行评价，结果显示从总体上全部患者的生活质量呈上升趋势，其中GH、RP、SF、BP、VT在治疗26、52、78周时与治疗前相比均明显提高，RE在治疗26、78周时与治疗前相比有提高，提示抗病毒治疗后患者身体健康状况明显改善，由疾病所引起的症状和体征减轻。 Xue等[14]对102例CHB患者采用SF-36量表、BDI量表研究抗病毒治疗后的健康相关生活质量，结果显示抗病毒治疗有利于CHB患者的躯体健康，但精神健康状态未见明显改善。本研究结果显示精神健康状态在治疗前、治疗26周、52周、78周时无明显好转，与Xue结果相似，作者认为，长期的抗病毒治疗和定期的复查可能会给患者带来身体、心理及经济上的压力，患者常会出现不同程度的焦虑和抑郁，而这些负面情绪又会影响患者的生活质量，因此，在抗病毒治疗躯体疾病的同时，应采取积极的心理干预措施来改善患者焦虑和抑郁的精神状态，疏导负面情绪。良好的精神状态可以提高治疗的依从性，有利于疾病的治疗，从而提高生活质量。除此以外，在本研究中作者对患者进行抗病毒治疗同时于26周时部分患者加用了IFN，而IFN具有焦虑、失眠、情绪差等神经精神系统不良反应，这些不良反应可能导致患者敏感、情绪低落、易疲劳，做事无法集中，因此这种IFN的不良反应与患者的精神健康状态也有一定关系；在本研究中PF在治疗前后基本保持不变，可能与本研究中患者都是肝纤维化早期阶段，一般状况尚可，临床症状较轻有关[15]。

本研究中，所有患者APRI在总体上呈下降趋势，但治疗前到治疗26周时下降最明显，在治疗52周时略有上升，到78周时又下降到最低值，认为导致这一结果的原因可能是由于部分患者加用IFN，因IFN引起血小板下降的不良反应，导致APRI比值升高，患者经过一段时间的适应，到78周时血小板又逐渐升高，比值又重新下降到最低值。在APRI与生活质量相关研究中，APRI与GH、PF、RP、RE、SF、BP、VT呈负相关。LSM从治疗前到治疗78周呈逐渐下降趋势，治疗前到治疗26周下降最为明显，其后持续下降，78周为最低值，作者在LSM与生活质量相关研究中发现LSM与GH、PF、RP、RE、BP、MH呈负相关。研究[8,16]表明LSM值与肝脏炎症有关，抗病毒治疗后，血生化指标逐渐降低至正常水平，血小板也恢复正常，这些客观指标的好转，患者不仅从生理上逐步恢复健康，且心理上得到了安慰，生活质量自然提高。

尽管血清学检测和超声检查在一定程度上可以评估肝纤维化程度，但不能精准的反映疾病的真实情况[9,17]。在本研究中，作者对31例患者进行了治疗前肝穿刺活检，治疗78周时对25例患者再一次进行肝穿刺活检进行对比，评价炎症及纤维化有无好转，治疗结果提示恩替卡韦抗病毒治疗有效的改善炎症反应，对早期的纤维化(S1、2)治疗有一定的效果，但对已形成明显桥接纤维化的晚期纤维化和早期肝硬化的患者治疗效果不明显。

本研究显示，在组织学炎症好转和纤维化得到改善的患者同时生活质量也有一定的提高，可能的原因是人体感染HBV后，引起肝细胞的炎性损伤和损伤后的修复反应，且炎症明显时可以引起全身反应，如发热、心率加快、寒战、厌食等，抗病毒治疗后，肝脏组织的炎症程度减轻，炎症所引起的组织损伤减轻，坏死减少，从而使患者的症状减轻甚至消失，患者的日常生活和因疾病所引起的工作限制和社会交往恢复正常，心情也随之好转，生活质量随之提高。

综上所述，CHB肝纤维化抗病毒治疗能提高患者的生活质量，组织学好转及改善炎症反应。抗病毒治疗将APRI和LSM控制在较低水平，而生活质量反而提高，提示组织学、APRI和LSM可以作为预测患者生活质量的客观指标。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：朴红心、金仁顺对研究的思路有关键贡献；卢晶、金雪梅、崔京淑参与了研究数据的分析解释过程；金仁顺、卢晶参与了起草和修改了论文的关键内容。