未分化结缔组织病与不良妊娠

万丽琴，陈建明

未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)是指具有一项以上结缔组织病(connective tissue disease，CTD)的临床症状或体征，伴有一项以上自身抗体阳性，但又不符合任何一种确定的CTD的诊断及分类标准。

目前，在生殖免疫和产科领域发现部分反复流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)患者自身免疫抗体检测异常，但多数缺乏症状，给临床医生带来困惑。这些患者孕前、孕后及产后是否需要抗免疫治疗？如何治疗？由于没有UCTD合并妊娠的相关指南和共识，一些医师忽视了这部分患者的UCTD疾病本质及其潜在的发展风险，未能在孕期密切监测和及时治疗，以至部分孕妇在妊娠过程中出现严重的免疫相关并发症，导致不良妊娠结局。本文将阐述UCTD与不良妊娠，以提高临床医生对UCTD导致不良妊娠的认识。

1 未分化结缔组织病与不良妊娠

UCTD被认为CTD的疾病早期阶段，未发现UCTD有特征性的临床表现和特异性的实验室指标。病情演变是UCTD疾病过程中最为突出的特点。30%的UCTD患者在患病3～5年后会确诊为某种CTD；50%～60%的患者维持在UCTD状态；10%～20%的患者病情呈现逐渐减轻，最终未进展为CTD。如果UCTD患者在发病的12个月内未进展为某一种确定的CTD，大多数患者在10年后仍然能保持未分化状态，故UCTD预后较好。

在RSA患者中，发现UCTD合并妊娠较常见，妊娠后UCTD患者发生不良妊娠结局的风险明显增加。妊娠期间单纯自身抗体阳性而无CTD任何症状，也有可能导致不良妊娠结局。Spinillo等[1]报道1 210名既往无风湿病病史的早孕妇女中，罹患UCTD比例高达25%，提示孕期患UCTD比其他确定的CTD比例更高。Arsenio等[2]对2 458例患者进行了队列研究，发现妊娠结局中流产死产3.23%、子痫11.29%、 胎儿发育迟缓8.06%、早产3.23%，其他有胎儿先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB)、新生儿狼疮等。随着病情的进展，部分UCTD逐渐转化进展为红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、抗磷脂综合征(anti-phospholipid syndrome，APS)、干燥综合征(sjogren syndrome，SS)、多发性肌炎和皮肌炎(polymyositis，PM/dermatomyositis，DM)、硬皮病(systemic sclerosis，SSc)等。

诊断UCTD可以对孕妇进行恰当的免疫干预治疗，全孕期定期检测异常自身抗体，根据检查结果和临床症状调整治疗方案。孕期要警惕SLE、APS、SS、PM/DM、SSc等风湿免疫病相关严重并发症及不良妊娠的发生，在孕前提早准备，只有在较好地调节了免疫状态后方可备孕，必要时可由风湿科医师全程参与监控UCTD病情进展及产后随访[3]。

2 未分化结缔组织病的流行病学

因为缺乏统一的诊断标准和患者就诊时的随机性，目前尚未有公认的UCTD发病率数据。一般认为，UCTD多数发生在32～44岁的育龄期女性，平均40岁左右，占UCTD患者总数的80%～99%。UCTD发病与性别有关，男女发病比例约为1∶4～6。本病可见于所有种族，白色人种发病率较高。

3 未分化结缔组织病的病因

UCTD病因和发病机制尚不明确。遗传因素、自身抗体、T淋巴细胞和B淋巴细胞异常、环境因素等可能与发病有关。某些环境因素作用于易感个体，引起体内免疫紊乱，因而与体内白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)有一定的相关性[4]。环境因素中化学物品的接触被认为较为重要，如长期接触化学物品、体内导管、人工关节和矫形手术的金属固定支架等医用的植入物，可增加UCTD发病风险。UCTD患者孕期病情复发、加重或病情反复，提示孕期性激素水平的变化和雌孕激素比例失衡，可能与UCTD的发生有关。

4 未分化结缔组织病的临床表现

本病常隐匿起病，患者往往先出现血清自身抗体阳性，再出现临床症状。临床表现较轻，不明原因的疲乏和/低热为UCTD的全身表现，同时伴有一项或一项以上以下症状：多关节痛和/或多关节炎、雷诺现象、面部红斑、口腔黏膜溃疡、浆膜腔积液、尿蛋白阳性等。亦有患者以光敏性皮炎及口干、眼干为首发表现。有关节病变和雷诺现象的UCTD患者容易发展为SLE。

UCTD 的临床表现多种多样，可出现各种结缔组织病症状，其中关节症状、雷诺现象和皮肤黏膜表现最常见[5]。UCTD临床症状出现的概率约为：关节痛37%～80%，雷诺现象33%～56% ，关节炎14%～86%，白细胞减少l1%～41%，干眼病7%～41%，口干燥症状12%～36%，光敏感10%～24%，贫血16%～23%，浆膜炎5%～16%，颧部红斑6%～13%，口疮病3%～27%，ANA阳性58%～90%，血小板减少2%～33%。

5 妊娠合并未分化结缔组织病临床表现

RSA是APS、SLE、SS等CTD的临床表现，也是UCTD的常见临床表现；因此，对于≥一项自身抗体阳性、有或没有CTD临床表现的RSA患者，可以诊断为UCTD。

5.1 妊娠合并未分化结缔组织病对孕妇的影响

妊娠是UCTD重要诱因之一，这类患者孕期可能出现UCTD病情复发、加重甚至出现严重的并发症。文献报道，妊娠可导致25%～30%的UCTD病情复发，5%～10%的妊娠合并UCTD可进展为确定的CTD，如SLE、SS、APS、RA、SSc、炎症性肌病、血小板进行性减少、心肌炎、间质性肺炎、血管炎、子痫前期等[6]。

5.2 妊娠合并未分化结缔组织病对胎儿的影响

妊娠合并UCTD患者，妊娠期间可发生早孕流产、中晚孕死胎、胎儿发育迟缓、早产、死产、CHB、新生儿狼疮等。

妊娠前已确诊的稳定性UCTD患者发生不良妊娠风险仅轻度增加，而在妊娠期新诊断的UCTD患者发生不良妊娠风险明显增加。131例妊娠早期新诊断的UCTD患者发生胎儿生长受限或子痫前期风险较对照组高4倍，占所有胎儿生长受限或子病前期患者的19%[7]。

诊断UCTD的自身抗体众多，每一种抗体都可能与不良妊娠相关。抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,APL)是诊断APS的抗体，是导致反复早孕流产、死胎、早产、血小板减少、血栓的自身抗体；抗SSA/Ro、SSB/La抗体是诊断原发性和继发性干燥综合征的自身抗体；这些自身抗体也常常出现UCTD、SLE等自身免疫性疾病中。抗SSA/Ro、SSB/La抗体在妊娠第16～30周通过胎盘进入胎儿体内，造成新生儿狼疮或CHB，表现为胎儿心动过缓。未治疗的CHB胎儿或新生儿死亡率约14%～34%，并且大部分活产的患儿需要终身植入起搏器治疗。胎儿水肿及心室率<55次/mim是胎儿死亡的危险因素[8]。

6 实验室及辅助检查

UCTD的疾病发展特点是自身抗体出现异常早于临床表现。因此，对于既往出现过不明原因的不良妊娠患者，包括先兆流产、死胎、宫内发育迟缓、子痫前期、早产等，即使尚未出现CTD的临床表现，也应进行自身抗体的检测。

ANA是抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。ANA滴度越高，患自身免疫性疾病的可能性越大，但抗体滴度高低与病情的严重性及活动度无关。风湿性疾病的患者抗体滴度往往比非风湿性疾病要高，有些甚至终身ANA阳性[9]。UCTD患者ANA阳性最为常见，阳性率在55%～100%，平均58%左右；以斑点型最为常见，均质型和核周型较少见。少部分患者可出现类风湿因子(RF)、抗RNP抗体、抗SSA或SSB抗体阳性。约7%～13%的UCTD患者患有自身免疫性甲状腺疾病。

检测抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigens,ENA)抗体谱可排除SLE、SS、SSc、PM/DM等CTD。检测RF、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)以排除类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)。

UCTD患者妊娠前或妊娠后检测标准APL 3项，包括抗心磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物(LA)、β2-糖蛋白1-抗体(β2-GP1-Ab)，以排除APS，尤其是既往有血管栓塞或病理妊娠史，或出现血小板减少的患者。

UCTD患者血常规检测可见白细胞计数减少、血小板减少或贫血。尿常规可发现蛋白尿、血尿等。部分患者转氨酶升高，常提示自身免疫性肝损害。部分UCTD患者超声检查可发现肝、脾、淋巴结肿大，X线检查可发现心包或胸腔积液。

7 未分化结缔组织病的诊断

UCTD尚无统一的诊断标准，主要依靠实验室检查和临床表现。临床上出现一项以上的典型CTD的症状、体征，或不良妊娠史，同时伴ANA阳性(两次不同时间检测到抗核抗体≥1∶80)，但不符合任何一种确定的CTD的诊断标准。

建议在不同的时间、不同的实验室两次检查确认ANA>1∶80，可以避免或减少由于检验误差造成的误诊。

UCTD需要与SLE、PM/DM、SS、RA、重叠综合征鉴别。

8 未分化结缔组织病的治疗

对症治疗：多数UCTD患者的临床表现较轻，治疗目的在于减轻患者的临床症状，使病情长期缓解和控制，防止UCTD发展为CTD。

妊娠期治疗：主要是防止不良妊娠的发生，提高保胎成功率。孕期用药特别强调对母胎的安全性，严格掌握药物适应症，参照药物说明书及相关领域专家共识和指南，选择恰当的药物。

产后治疗：仅一项自身抗体低滴度异常，无CTD临床症状，产后无需治疗，定期复查异常抗体；自身抗体异常，且有CTD症状，产后继续按UCTD药物治疗。

8.1 一般治疗

乏力、发热、关节痛，可应用非甾体类抗炎药，双氯芬酸钠每日口服75 mg，或塞来昔布每日口服200 mg。

有雷诺现象的患者容易发展为SSc[10]，注意局部保暖，避免双手接触低温环境，减少理化因素对手指的刺激。阿司匹林每日口服75～100 mg，或硝苯地平每日口服30 mg。

8.2 维生素D

维生素D缺乏所致的免疫紊乱可以引起UCTD病情活动和UCTD向CTD演变。文献报道，以α骨化醇纠正维生素D缺乏，每日口服1.0 μg，治疗5周效果最佳。口服α骨化醇可以增加维生素D的水平，提高自然调节性T细胞，抑制外周血CD4+、CD25-细胞的增殖能力，恢复胸腺天然调节T细胞/Th17平衡[11]。口服α骨化醇期间定期检查肝功能，谨防肝功能损伤[12]。

8.3 糖皮质激素

多数UCTD患者在妊娠前和妊娠期仅有ANA阳性，或伴有抗ENA抗体中的某些项目异常，有或无临床症状，有或无脏器损害，孕期每天口服强的松5～10 mg或甲泼尼龙4～8 mg。UCTD患者器官受累者可加大剂量，口服强的松0.5 mg/kg/d，病情缓解后逐渐减量至5～10 mg/d，以小剂量维持。

对于患SS孕妇或抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体阳性的孕妇，孕16～24周，每周做一次胎儿心脏彩超检查；孕24～34周，酌情两周做1次心脏彩超检查。2014年美国心脏协会(AHA)胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明建议，若孕期胎儿出现Ⅰ度或Ⅱ度心脏传导阻滞，推荐地塞米松4～8 mg/d，从诊断开始用药一直到出生[13]。对于孤立性Ⅲ度心脏传导阻滞(不伴其他心脏炎症表现)，一般不推荐地塞米松治疗。

长期口服地塞米松，孕妇的风险有体质量增加、多毛、失眠、高血压、糖耐量异常、感染、白内障和骨密度下降等；胎儿的风险有羊水过少、生长发育受限和神经发育损害等。故用药前应权衡利弊，首先进行风险评估，使用药物后要密切观察随访药物疗效和不良反应[14]。

8.4 羟氯喹

羟氯喹为治疗UCTD最常用的药物。羟氯喹是抗疟药，具有抗炎、抑制免疫反应亢进、调节免疫反应、阻断炎症因子合成作用及抑制补体相关的抗原抗体反应作用，通过免疫调节以及其他机制而发挥抗风湿作用。羟氯喹可降低20%的UCTD进展为明确风湿免疫病的可能性；在非孕期UTCD患者中使用，可延缓发展为明确CTD的进程[15]。由于抗SSA抗体、抗SSB抗体在妊娠16～30周容易通过胎盘，建议备孕和/或孕16周内尽快使用羟氯喹[16]，可以减少CHB的发生率，全孕期每日口服羟氯喹400 mg。

羟氯喹可抑制血小板凝集，产生对二磷酸腺苷诱导凝集的解聚作用，减少或阻断血浆粘滞度的增加；能减少有ACL患者形成血栓的危险，能通过减少所形成血栓的大小而减少致命性的肺栓塞。羟氯喹可减少孕期APL阳性合并UCTD患者血栓的发生率，提高活产率及降低不良妊娠的发生。

羟氯喹的主要副作用是损伤视网膜，视觉发生变化，如对闪烁不耐受，夜间视力下降，周边视力丧失，视物有缺损。对于存在视网膜病变高危因素的患者，建议用药前常规检查眼底，羟氯喹治疗期间应6～12个月接受1次眼科检查。视网膜病变的高危因素包括：羟氯喹的累积剂量达1 000 g，服用羟氯喹超过7年，肥胖，严重肝肾疾病或高龄，既往存在视网膜、黄斑病变或白内障。

羟氯喹药性温和、不良作用少，因不良反应停药的发生率低，对妊娠期妇女、胎儿及新生儿均具有良好的安全性[17]，可以长期使用。但羟氯喹起效较缓慢，服药3～4个月药效才达高峰，建议在备孕期间就开始口服羟氯喹，待病情稳定后再怀孕。

用药方法：200～400 mg/d(6～7 mg/kg/d)，分1～3次口服。

8.5 免疫抑制剂

多数UCTD患者无须免疫抑制剂治疗即可使病情缓解。如果对症治疗和适当剂量的糖皮质激素治疗无效时，可以考虑使用免疫制剂联合治疗。对于多项自身抗体异常、临床症状明显的患者，孕期根据自身抗体检测结果和病期需要，酌情加用硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、环孢素(Ciclosporin,CsA)或他克莫司等免疫抑制剂。这几种免疫抑制剂孕期和哺乳期可以安全使用[18]。

8.5.1 硫唑嘌呤 AZA一种是经典的免疫抑制剂，可作为多种风湿病的辅助治疗，耐受性较好。主要不良作用为骨髓抑制(可逆性)，血白细胞减少。用药方法：50～100 mg/d(1～2 mg/kg/d)，分1～2次口服。

8.5.2 环孢素 CsA对母-胎界面具有双向调节作用，即对免疫细胞具有抑制作用，而对滋养细胞生物学功能则具有升调节作用，可明显改善免疫因素导致的RAS患者妊娠结局。主要用于器官移植和各种自身免疫性疾病的治疗。常见不良作用为肝肾功能异常、血压升高。用药方法：100～150 mg/d(2～3 mg/kg/d)，分2～3次口服。

8.5.3 他克莫司 他克莫司结构与CsA不同，作用机制类似，其免疫抑制特性与CsA类似而且效率更强。他克莫司作用强大且不良反应较CsA少，对细胞免疫和体液免疫的抑制作用是CsA的10倍和100倍。主要用于器官移植和各种自身免疫性疾病的治疗。用药方法：通常口服剂量为0.05～0.25 mg/kg/d；理想剂量为0.03～0.06 mg/kg/d，分2次。

8.6 抗凝剂

产科APS或非标准产科APS[19]患者往往合并UCTD，妊娠期增加了不良妊娠的发生率。妊娠期口服阿司匹林(75～100 mg/d)、羟氯喹，注射低分子肝素。典型产科APS全孕期注射低分子肝素，产后酌情注射低分子肝素2～6周。低分子肝素预防剂量100 IU/kg/d，治疗剂量200 IU/kg/d，分1～2次皮下注射。

8.7 免疫球蛋白

免疫球蛋白能抑制自身反应性B淋巴细胞克隆生长，中和某些细胞因子；在自身抗体介导的自身免疫病中可以中和自身抗体，调节T淋巴细胞功能。孕期若UCTD未得到有效控制、或发生与免疫相关的严重并发症时，可静脉滴注免疫球蛋白和血浆置换等治疗，多用于危急重症的短期过渡治疗。

用药方法：一般使用剂量为0.3～0.4/kg/d，连续3～4 d静脉滴注，1个月后可以重复使用；或每周静脉滴注1次，每次10～25 g。

妊娠合并UCTD需要产科和风湿免疫科共同关注、加强管理。孕前治疗使病情缓解和控制，孕期治疗防止不良妊娠的发生，提高保胎成功率。全孕期监测母胎情况，每4～8周复查自身免疫抗体，酌情超声检查；根据临床表现及实验室检查了解UCTD病情演变，合理选择对母体及胎儿安全的药物治疗，减少孕期各种并发症的发生，保障母胎的孕期安全。