影响2型糖尿病外周动脉粥样硬化的实验室因素新进展

任尚 金勇君

滨州医学院烟台附属医院内分泌与代谢病科，山东 264100

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于糖、蛋白质、脂肪等物质代谢紊乱所引起的血管并发症。糖尿病外周动脉粥样硬化是由于高血糖状态加速蛋白质糖化终末产物在动脉血管内壁的堆积，形成粥样斑块，另外还会发生钙质沉积以及纤维组织增生，导致动脉血管变窄变硬，阻碍血液流动，也是T2DM慢性并发症之一。临床上以损害颈动脉及下肢动脉常见，颈动脉发生粥样硬化会阻碍大脑血液供应，导致脑缺血发作或脑卒中；下肢动脉发生粥样硬化会阻塞血管造成局部缺血，甚至坏死，轻则出现间歇性跛行，重则需要截肢。随着人们快节奏生活方式和饮食多样化及非绿色化的发展，使T2DM的发病率逐年升高，同时增加了其并发症的风险。目前在临床上对T2DM外周动脉粥样硬化仍然认识不足，还需要进一步了解及探明它的影响因素，特别是探索一些可以通过实验室检测直接筛选出的指标，这样才能做到及时预防，从根源上降低T2DM合并外周动脉粥样硬化的发病率，提升患者的生命质量。本文将对其可能相关的实验室因素及影响机制的最新进展进行简要的综述，以期更好的明确这些因素在T2DM外周动脉粥样硬化中发挥的作用。

1 有利因素

1.1 胆红素 胆红素主要是由体内衰老的红细胞释放血红蛋白分解产生，具有抗氧化和抗炎症的功能。已有研究发现，胆红素不仅能提升胰岛素的敏感性，还能增加葡萄糖的利用，消耗体内堆积的葡萄糖［1］，因此，当胆红素水平下降时，影响胰岛功能，体内葡萄糖利用受限，血糖升高。多项研究提示随着血清胆红素水平降低，T2DM颈动脉粥样硬化的发生率会升高［2-3］。临床数据一致显示，在女性T2DM患者中，血清胆红素浓度越高，发生的下肢动脉粥样硬化越少［4］。由此可发现，胆红素可以保护T2DM患者的外周动脉。这可能是因为：（1）影响动脉粥样硬化的一个重要环节是胆固醇受到氧化，而有试验表明胆红素可以抑制胆固醇氧化，这样间接起到了保护作用［5］；（2）胆红素可以通过抑制p38丝裂素活化蛋白激酶信号通路，来抑制平滑肌细胞的增殖，并通过蛋白激酶B/内皮型一氧化碳合酶信号通路依赖性内皮细胞激活来促进血管生成［6］，2种信号通路共同作用，实现降低动脉硬化的发生率；（3）胆红素还可以削弱单核细胞的定向趋化的能力，抵抗血管内皮细胞对小静脉的黏附，抑制促炎因子的分泌，达到降低动脉硬化的效果［5］。

1.2 维生素D 维生素D主要通过食品和阳光照射皮肤所获得。从皮肤和食品中获得的维生素D被人体吸收，经过肝脏代谢为25-羟基维生素D，随后在肾脏中变成1，25-二羟维生素D。近年来研究发现，许多T2DM患者容易缺 乏 维 生 素D［7］。颈 动 脉 内-中 膜 厚 度（carotid intima-media thickness，C-IMT）的数值出现异常时提示颈动脉发生动脉粥样硬化。Wang和Zhang［8］分析发现随着血清维生素D水平的降低，C-IMT的值越大。Zhou等［9］通过临床病例对照研究发现，通过维生素D干预后，T2DM患者下肢动脉疾病的发生率降低。目前维生素D缺乏如何影响T2DM外周动脉粥样硬化的机制尚且不清。（1）可能是胰岛素在体内发挥作用都是要与胰岛细胞受体结合，其中有一种胰岛细胞受体可以通过维生素D来激活［10］，从而发挥胰岛细胞的调节作用，减弱高血糖状态对外周动脉血管的损害。（2）维生素D可以抑制炎性细胞因子的分泌，从而减少炎症对血管内皮细胞的损伤，阻碍动脉粥样硬化的过程［11］。（3）多项研究表明，维生素D缺乏的患者容易出现高密度脂蛋白胆固醇较低、低密度脂蛋白胆固醇较高的现象，造成血脂异常，从而影响外周动脉粥样硬化［12］。

2 有害因素

2.1 尿酸 尿酸是体内发生嘌呤代谢时产生的，随着尿液通过肾脏排到体外。据调查，T2DM患者颈动脉粥样硬化的加重与血清中尿酸水平的升高有关联［13-14］。Gao等［15］通过研究也证明出T2DM患者发生下肢动脉粥样硬化与尿酸水平有关联。高尿酸在促进T2DM患者外周动脉粥样硬化方面的机制目前尚不清楚，通过一些研究推测有以下原因。（1）高尿酸血症会使乙酰胆碱受损，影响血管舒张和内皮一氧化氮的释放，激活氧化应激，内皮功能发生障碍，从而影响动脉粥样硬化［13，16］，加速血管粥样硬化的发展。（2）尿酸增高的同时会推动血小板发生黏附和聚集，对血管及血管壁造成损伤［13］，影响外周动脉粥样硬化。（3）尿酸还可以激活血管组织里的肾素血管紧张素系统，促进血管平滑肌细胞增殖［16］，导致血管壁增厚僵硬，加速动脉粥样硬化。在最近的一项研究中，Li等［17］发现二者并没有关系，这也许是因为肥胖、高脂血症等许多血管危险因素可在T2DM患者中积累，影响了尿酸在动脉粥样硬化中的作用，导致结果不同，需要进一步扩大规模、排除其他因素的影响多次研究来明确二者之间的关系。

2.2 红细胞分布宽度 红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是体现外周血红细胞大小不一的指标。通过T2DM住院患者进行统计学分析，随着RDW会升高，T2DM患者产生颈动脉粥样硬化的概率增加［18］。Furer等［19］也证明出类似结果。虽然涉及的机制尚未阐明，但有研究表明可能与氧化应激和炎症有关。氧化应激会破坏红细胞，减少红细胞存活时间，引起RDW升高［18］。血液中炎性因子一旦增多，血红蛋白和促红细胞生成素的合成就会受到抑制，导致慢性贫血的发生，从而使RDW升高［20］。铁代谢也可以通过炎性细胞因子来影响代谢过程，从而使RDW升高［21］。

2.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）在体内少量存在，无论是通过维生素B12或叶酸依赖的酶转化为蛋氨酸，还是通过形成半胱氨酸的反式硫化途径，循环Hcy都维持在相对较低的水平。Hcy在代谢过程中依赖的酶发生活性变异，以及叶酸或维生素B12缺乏都可能引起细胞和血清中Hcy水平升高［22］。多组临床数据表明，T2DM患者血清Hcy水平与发生颈动脉粥样硬化的概率呈正相关［22-24］。

2.4 低血糖 低血糖是T2DM患者在降糖过程中容易发生的一种急性不良反应，病情严峻时还会造成大脑缺氧，昏迷甚至死亡。随着低血糖事件的发生率升高，颈动脉粥样硬化的程度也增加。低血糖对颈动脉血管壁的危害可能是多方面原因导致的，可能与血液成分、炎症、凝血和纤溶的改变有关系，机体对低血糖的反调节作出防御反应，尽管这些反应和变化是短暂的，但是对保护重要器官起着至关重要的作用［25］。Magri等［26］在T2DM患者中发现，低血糖持续时间的延长会影响到患者的C-IMT值。这提示低血糖的发生次数和持续时间可能是导致动脉粥样硬化的因素之一。然而，在对60岁的T2DM患者进行的一项最新研究证实，低血糖事件并不会使C-IMT减少［27］。这可能是不同的研究试验中因为研究对象、研究数量、低血糖持续时间等因素的不统一而导致结果不同。

2.5 肾小球滤过率 肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）可以判断一个人的肾功能情况。多项研究发现，T2DM患者下肢动脉粥样硬化的发生率随着GFR下降而升高，二者显著相关［15，28］。最近的研究提示在T2DM患者中，随着GFR的降低，C-IMT值呈上升趋势［29-30］。出现这种情况的具体原因有待进一步研究，可能是因为T2DM患者出现肾小球滤过率下降时，引起钙磷代谢紊乱［30］，这也可能导致血管的钙化，从而发生动脉粥样硬化。

综上所述，我们可以发现影响T2DM外周动脉粥样硬化的实验室因素多种多样，其中有些因素与T2DM外周动脉粥样硬化之间的关系及其涉及的机制还有许多尚不明确的地方，目前还需要大量流行病学研究、临床试验研究和基础试验研究来进一步确定对T2DM外周动脉粥样硬化的影响。尽管现在临床治疗已经从一些实验室因素上进行干预，比如发现血脂异常时会给患者用调脂药物治疗，尽可能地减轻它对血管的影响，但是目前T2DM外周动脉粥样硬化的发病率仍然居高不下。因此在未来希望我们可以从实验室因素角度为T2DM患者找到更多减缓外周动脉粥样硬化的方法，为临床治疗提供新的研究方向，减少外周动脉疾病的患病率、病死率。