原发性干燥综合征疲劳的机制与治疗进展*

2021-04-17史云佳李延萍吴斌

中医药临床杂志 2021年9期

史云佳，李延萍，吴斌

1 湖南中医药大学湖南长沙 410208

2 重庆市中医院重庆 400021

原发性干燥综合征（Primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一种慢性自身免疫性疾病，估计患病率为0.05%～0.5%[1]。临床以口干、眼干为特征。组织病理学检查显示外分泌腺有淋巴细胞浸润和异位生发中心形成。大多数患者有抗SSA/Ro和/或SSB/La自身抗体。患者经常有腺外表现，如疼痛、抑郁和疲劳等，而疲劳是PSS最常见，对患者的生活质量产生严重的影响[2]。本文对疲劳的相关研究综述如下。

原发性干燥综合征与疲劳

PSS常伴发疲劳症状，有研究报道称，85%的PSS患者出现疲劳，40%的PSS患者将疲劳作为最严重的症状[3]。疲劳可表现出多种方式，如眼疲劳、四肢乏力等，甚至可以引起心理困扰[4]。Haldorsen[5]等人纵向调查了PSS的疲劳变化，在122例PSS患者中，通过多种量表测量发现疲劳在平均5.2年的随访期内无显著变化，且没有发现重要的临床和实验室指标对疲劳变化有预测能力。疲劳是一种主观症状，受心理等因素影响。Bezzina[6]等人为了评估主观与客观症状之间的差异，并探索干燥敏感性的预测指标。通过回归分析发现PSS口干的最强预测因子是主观的疲劳，即疲劳和口干之间存在一定的相关性。此外，多种风湿病均可表现出疲劳症状，Iannuccelli[7]等人为了评估狼疮和PSS患者疲劳和疼痛的患病率，并评估纤维肌痛综合征对这些症状的影响。共纳入50例狼疮和50例PSS患者，研究发现两组患者均未观察这些症状与疾病活动性相关，在狼疮患者中，纤维肌痛的诊断率明显高于PSS患者，提示这两种不同疾病中疲劳的潜在原因不同。可见疲劳在PSS中普遍长期存在，严重影响患者的生活质量，与口干的相关性大，与临床疾病活动度和实验室指标无明显相关。

干燥综合征疲劳的相关症状

1 疲劳与焦虑、抑郁

PSS患者的焦虑和抑郁情绪也很常见。Cui[8]等人纳入160例PSS患者和170例健康对照者，分别对自我管理的问卷、医院焦虑和抑郁量表等进行了检测，结果发现33.8%的PSS患者有焦虑症，而36.9%的患者有抑郁症，这明显高于对照组。疲劳和焦虑/抑郁之间存在显著相关性。很多研究也发现类似规律[9-10]。因此，风湿病医生在管理PSS患者时应注意潜在的精神合并症，并为患者提供心理健康指导。

2 疲劳与生活质量、睡眠障碍

研究发现疲劳是降低生活质量的主要因素，会导致更多的焦虑和睡眠障碍[11]。如Haldorsen[12]等人发现PSS疲劳导致健康相关的生活质量大大降低。又如Cui[13]等人针对185例PSS和与168例健康对照进行了生活质量（QoL）调查，结果发现PSS患者QoL评分明显低于健康对照者，特别是在身体功能方面的得分，这为疾病管理和治疗决策提供有价值的线索。疲劳也可诱发睡眠障碍，如嗜睡。Theander[14]等人研究PSS中疲劳和嗜睡的患病率，并分析预测睡眠干扰因素，研究发现伴有疲劳的PSS不仅存在睡眠障碍，而且每晚的肌肉骨骼疼痛会显著加重疲劳。此外，Usmani[15]等人选取28例PSS患者和18例健康受试者，进行了多导睡眠监测，探讨嗜睡和疲劳之间的关系。结果发现PSS患者的疲劳，嗜睡以及入睡潜伏期显著大于对照组，PSS患者发生阻塞性呼吸暂停和呼吸不足的频率是正常人的两倍。可见疲劳不仅降低了患者的生活质量，还诱发睡眠障碍，尤其可引起睡眠中的呼吸异常，值得临床关注。

3 疲劳与疼痛

疲劳是影响PSS生活质量的主要因素，由于疲劳与疼痛等其他因素相关，KL[16]等人为了研究疲劳的相关因素，纳入608例PSS注册患者，采集与疲劳相关的变量，使用多元回归分析，结果发现疼痛、抑郁和嗜睡与疲劳密切相关。另一个研究调查PSS患者疲劳严重程度与其他临床症状之间的关系，分析了257例PSS患者，以ESSPRI评估疾病活动度，以EQ-5D问卷评估生活质量，多元线性回归分析每个变量对疲劳严重程度的影响。结果发现疲劳与疼痛、口干和生活质量相关[17]。可见慢性干燥、疲劳、疼痛在PSS患者中很常见，这些现象相互影响，并对患者的生活质量产生重大影响。

干燥综合征疲劳的发病机制

1 疲劳与肾小管性酸中毒

远端肾小管性酸中毒（dRTA）是PSS的众所周知的并发症。dRTA被分类为完整或不完整两类，完全的dRTA被定义为尿pH＞ 5.3的非阴离子间隙代谢性酸中毒；不完全的dRTA患者血清碳酸氢盐水平维持在正常范围内，但在酸负荷后无法酸化尿液。dRTA导致在肾集合管的细胞分泌氢离子故障，如果分泌的严重受损，包括钾在内的其他阳离子的分泌就会增加，以保持电子中性。这就解释了为什么dRTA经常由于肾钾丢失而伴有低血钾症，加重疲倦，甚至可能导致低血钾性瘫痪，柠檬酸钾治疗可以预防这些并发症[18]。

2 疲劳与IL-1和神经肽分泌素-1

大量研究发现了IL-1在免疫系统中的许多作用，IL-1通过控制全身或局部免疫反应并维持靶标上皮细胞的存活和粘膜防御作用，在PSS的发生和发展中起关键作用。抑制IL-1的致病功能可能有益于治疗PSS[19]。Norheim[20]等人纳入26例PSS患者参加双盲、安慰剂对照的平行组研究。患者随机接受IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）或安慰剂治疗4周，疲劳评估采用疲劳视觉模拟量表（fVAS）和疲劳严重程度量表。结果发现治疗4周后，两组的疲劳评分与治疗前相比无显著性差异，并未发现PSS的疲劳明显减轻。事后以疲劳降低了50%作为终点分析，服用阿那白滞素的患者明显多于安慰剂的患者，推测IL-1抑制剂对PSS患者疲劳有作用。此外有研究进一步从IL-1β和神经肽分泌素-1（Hcrt1）研究疲劳的机制，抽取49例PSS患者的脑脊髓液，测量 Hcrt1、IL-1Ra、IL-1RII、IL-6和S100B蛋白，通过fVAS进行疲劳评分，结果发现疲劳的机制可能与几个IL-1β相关分子构成的功能网络有关，Hcrt1似乎也参与了疲劳的产生，但不是通过IL-1途径[21]。上述研究提示疲劳与IL-1和Hcrt1可能相关，但还需要进一步研究以确证。

3 疲劳与热休克蛋白

热休克蛋白（Heat shock protein，HSP）是高度保守的蛋白，在氧化应激和其他各种细胞应激条件下发挥重要的保护功能。一些HSP因其在蛋白质折叠中的作用而闻名，它们在其中充当分子伴侣；其他HSP在细胞应激时被诱导并从细胞中释放出来，这些细胞外HSP参与细胞间信号转导[22]。当免疫系统激活后，就会产生HSP以保护细胞。一些细胞外HSP可以识别大脑中的细胞靶标，推测疲劳可能是由于中枢神经系统中神经元或神经胶质细胞通过特定的HSP信号传导而产生的。为此Bardsen[23]等人选择了20例高疲劳和20例低疲劳PSS患者，用fVAS评估疲劳，测量血浆中HSP32、HSP60、HSP72和HSP90的浓度，以确定是否与疲劳程度有关。结果发现高疲劳患者的血浆HSP90浓度明显高于低疲劳患者，而HSP72浓度高于低疲劳患者。两组间的HSP32和HSP60没有差异。另有研究发现PSS患者中抗HSP60和HSP65抗体的水平低于正常受试者[24]。这些研究提示HSP与疲劳有密切联系，这支持由细胞防御机制产生疲劳的假设。

4 疲劳与脱氢表雄酮

研究发现PSS与低性激素水平有关，低雄激素的口干和低雌激素的眼干有关[25]。低性激素水平是否与疲劳有关？Hartkamp[26]等人选取60例PSS患者和60例健康对照者，比较两组血清DHEAS水平、疲劳、情绪，心理健康等，结果发现与健康对照相比，患者血清DHEAS水平更低，但与疲劳无关。此外，PSS患者的疲劳能否从DHEA替代补充中受益呢？Porola[27]等人选择了107例患者进行多中心随机对照临床试验，以疲劳为主要结局指标，结果发现用50mg DHEA替代治疗并不能比安慰剂更好地改善疲劳。这可能与DHEA的激素性质及PSS内分泌组织特异性类固醇转化功能缺陷有关[28]。提示DHEA对于改善PSS患者的疲劳临床价值小，治疗应针对DHEA以外的其他因素（心理干预或免疫调节）进行干预。

5 疲劳与遗传机制

最近的研究表明，遗传机制可能与疲劳的表达有关。如Norheim[29]等人调查了高和低疲劳的PSS患者中的单核苷酸多态性（SNP）变异，研究者选择了12个基因中的85个SNP，对207例PSS患者和376例健康对照者进行了基因分型，结果检测到SLC25A40中一个SNP和PKN1中两个SNP与PSS相关；与对照相比，高疲劳与SLC25A40的关联更强，另有PKN1中的一个SNP在PSS高疲劳与低疲劳间差异显著，提示候选基因遗传变异与疲劳之间的关联趋势。此外研究者还调查了全血的DNA甲基化谱是否与PSS患者的疲劳有关，结果发现在患有高疲劳或低疲劳的PSS患者中，涉及免疫系统调节和炎症的某些基因甲基化程度不同，提示表观遗传也参与了PSS疲劳的调节机制[30]。

干燥综合征疲劳的治疗进展

PSS患者将疲劳视为最重要的症状之一，也是最难应对的症状，而且很少有解决这种衰弱症状的方法。目前有希望的药理学治疗方法分为两种：非生物疗法和生物疗法。

1 非生物疗法

如羟氯喹广泛用于患有腺体外表现（例如疲劳，关节痛，关节炎）的PSS患者，但是，支持其治疗此类症状功效的证据很少[31]。有研究显示糖皮质激素联合强氯喹或联合艾拉莫德可明显降低红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子水平（RF）、免疫球蛋白G（IgG）、外周血 CD19+CD27+B细胞百分率、ESSPRI评分、ESSDAI评分，增加Schirmeri试验值及唾液流率[32]，但对于改善疲劳症状缺乏数据支持。罗采南[33]等人曾纳入73例PSS患者，分别为对照组27例和观察组46例，对照组患者采用糖皮质激素+羟氯喹治疗，观察组患者在对照组治疗基础上给予艾拉莫德片25 mg，2次/d，口服；2组疗程均＞6个月。试验结果发现2组疼痛评分、ESSPRI、球蛋白、IgG、IgA、血沉均低于治疗前（P＜0.05），但2组干燥评分、疲劳评分及ESSDAI与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。另外使用抗病毒药齐多夫定，250 mg，一日二次，疲劳VAS可以改善，但仅纳入了7例患者[34]。相反，脱氢表雄酮[27]、γ-亚麻酸[35]、多西环素[36]已在PSS的随机对照试验提示没有作用。

2 生物疗法

以前曾在类风湿关节炎获得成功治疗的生物制剂，如TNFα拮抗剂（依那西普）、IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素），抑制IL-6受体抑制剂（托珠单抗）和抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）在PSS的随机双盲对照试验中，未能达到主要结果[37]。Bowman，S. J.[38]等人也曾进行了一项多中心、随机、双盲对照试验。试验组为静脉输入利妥昔单抗，对照组为静脉输入生理盐水，试验结果证明利妥昔单抗在改善口干、眼干、疲劳、生活质量等方面并无明显优势。而在Alunno.A.[39]等人的试验中发现RTX能够消耗腺IL-17（+）CD3（+）CD4（-）CD8（-）双阴性（DN）和 CD4（+）Th17细胞以及循环中的IL-17（+）DN T细胞，而白介素（IL）-17和IL-17的细胞是在原发性干燥综合征（PSS）的发病机理中起关键作用。结果证明了利妥昔单抗是能够通过抑制T细胞产生IL-17来达到治疗的目的。所以目前利妥昔单抗是否能有效治疗PSS仍是值得探究。而目前已经分别获准用于治疗类风湿关节炎和狼疮，阻断T细胞活化的阿巴西普和B细胞活化因子的贝利木单抗以及利妥昔单抗和贝利木单抗的联合治疗方案有望缓解PSS特有的症状，但仍需等待来自大型对照试验的数据[40]。近年来间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因其具有较强的免疫调节作用，已成为一种治疗自身免疫性疾病新方法[41]。大量实验研究表明MSCs 具有调节B细胞、T细胞免疫功能，抑制致炎细胞因子分泌、自然杀伤（NK）细胞增殖等特点，可起到抗炎、减弱移植排斥反应及抑制自身免疫疾病等作用[42]。Sisto，M[43]等人研究发现IL-17和IL-22在PSS原代人涎腺上皮细胞（sgec）的上皮间质转化（emt）过程中具有潜在的价值，其中就包括可以引导原代人涎腺上皮细胞（sgec）分化向间充质细胞类型转变。Lin，X[44]等人发现产生IL-10的 breg 细胞可以抑制效应T淋巴滤泡辅助细胞（tfh）细胞，而PSS的发生发展正与tfh数量的增加有关。而毛祥娣[45]等人通过构建ID3小鼠及骨髓来源的间充质干细胞（BMMSCs）细胞（分别从在体和离体水平检测），证实缺失ID3可增强BMMSCs对T细胞增殖和Th1细胞分化的免疫抑制作用，从而证明了ID3缺失可改善间充质干细胞对PSS的治疗效果。目前还有学者从生理性脱落的乳牙牙髓组织分离提取出脱落乳牙干细胞（SHED），一种胚胎神经嵴来源的间充质干细胞，具有卓越的免疫调节功能，而程序性死亡蛋白1（PD-1）是机体重要免疫抑制性受体，在SHED表面呈独特的持续性表达，决定其干细胞性能，结果余思等人通过研究证明SHED可以通过PD-1介导促进Treg分化治疗PSS[46]。祁荆荆[47]等人通过对小鼠颌下腺注射间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）发现唾液流量明显增加，且颌下腺浸润淋巴细胞明显减少，颌下腺细胞凋亡也明显减少。从而证明了颌下腺局部注射MSCs可以治疗PSS，其机制在于抑制颌下腺细胞凋亡和减少淋巴细胞浸润，其为临床应用MSCs治疗干燥综合征提供了有力依据。也有报道提出：迄今为止，有氧运动似乎可以有效减轻 PSS 的疲劳[48，49]。Wouters，E.J.M.[50]等人提出体育锻炼和对体育锻炼的认知会影响疲劳。他们认为较低的体力活动和对身体过度关注与PSS的疲劳有关。有关中医方面，Wu，GL[51]等人认为滋阴补气活血中药可通过调节Th1 / Th2的免疫平衡来减轻PSS的疾病活性。所有这些干预措施，无论是否是药理学，都需要在高质量的随机对照试验进行测试。