针刺治疗脓毒症急性胃肠损伤的研究进展*

连佳明，钱义明，钱风华，李 璟，陈嘉琪，陈晓桐，丁纯蕾

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

脓毒症是宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。目前全球每年约有4 890万患者患有脓毒症，约1 100万患者死亡，占全球死亡总数的19.7%，死亡率高，预后差[2]。脓毒症的病理机制复杂，常引起多个脏器功能障碍，胃肠道被认为是脓毒症最先受累的器官，也是脓毒症发生发展的主导因素[3]。胃肠道功能障碍可以使胃肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱，引起肠道菌群移位，诱发全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡。

危重病患者中急性胃肠损伤患者的发病率高达68.08%，严重影响患者的预后及生存率[4]。目前脓毒症治疗以抗感染治疗为主，脓毒症指南中也强调早期肠内营养的重要作用[5]，虽然目前管理脓毒症患者的医疗水平逐渐提高，但针对脓毒症急性胃肠损伤引起的胃肠道症状没有良好的治疗手段。因此探索脓毒症急性胃肠损伤的预防和治疗具有重要的临床意义。相关研究表明针刺可以改善脓毒症患者的胃肠道症状及预后，可以作为治疗手段，其作用机制值得进一步探究[6]。

1 西医认识

脓毒症急性胃肠损伤主要表现为呕吐、胃潴留、腹泻、消化道出血、下消化道麻痹、异常肠鸣音、肠管扩张、喂养不耐受等症状。脓毒症患者胃肠道症状的发生与肠道屏障的破坏、胃肠动力减弱、肠道菌群紊乱等相关。

1.1 肠道屏障破坏 脓毒症发生时，机体受到致病菌、炎症因子等的侵袭，机体的肠黏膜屏障破坏。肠黏膜屏障由肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接蛋白、黏液层、免疫细胞及肠道菌群等构成。肠上皮细胞及相连的紧密连接（tight junction，TJ）蛋白等共同维持肠道的通透性[7]；以黏液蛋白为主的肠道黏液可以隔离肠道内容物和肠道黏膜，避免有害物质对黏膜的损伤[8]；肠道免疫细胞能阻止肠道微生物在肠黏膜表面的黏附，保持肠道内环境的稳定[9]。脓毒症状态下，炎症因子可以使机体肠上皮细胞变形变性，紧密连接蛋白数量减少，肠道屏障破坏，通透性增加[10]；脓毒症使机体杯状细胞分泌加快、能量消耗增加，促使杯状细胞凋亡速度加快、数量减少，导致肠道黏液层变薄，致病菌和炎症因子更易通过肠屏障[11]；免疫功能紊乱使肠上皮细胞间和黏膜固有层下的淋巴细胞等免疫细胞凋亡增加、数目减少及免疫功能受损，机体免疫屏障难以抵御肠道内的致病菌，加重肠道菌群紊乱[12]。

1.2 胃肠动力减弱 脓毒症发生时，机体受内毒素打击，胃肠道缺血缺氧等因素导致胃肠动力减弱，肠道清除致病菌的能力下降，肠道内致病菌大量繁殖，使胃肠道菌群紊乱严重，从而加剧脓毒症患者症状。Cajal间质细胞（interstitial cell of cajal，ICC）是胃肠道电生理运动的起搏细胞，具有调控胃肠道自主节律运动、参与胃肠道慢波电位产生等功能，其功能受神经递质、激素、细胞离子变化等多种因素的影响[13]。MIAO B等[14]通过动物实验发现脓毒症可损伤肠道平滑肌上的ICC，使患者肠道ICC总数、ICC进程总长度及平均长度明显降低。移行性复合运动（migrating motor complex，MMC）是机体禁食期间胃肠道的主要运动形式，可以促进肠蠕动、清洁肠道，阻止小肠细菌过度生长，其由迷走神经、5-羟色胺3或5-羟色胺4受体和胃动素来调节，胃Ⅲ期活动受损会导致胃内容物保留和细菌过度生长[15]。

1.3 肠道菌群紊乱 肠道菌群在胃肠道功能中发挥着重要作用，特别是益生菌可以恢复ZO-1和Occludin蛋白的表达，改善肠上皮细胞的完整性，降低肠道的通透性[16]。益生菌可通过增加杯状细胞的黏蛋白分泌，限制细菌穿过黏膜层，激活白介素-10（interleukin-10，IL-10），增加固有层中免疫球蛋白IgA细胞以增强肠道的免疫功能[17-18]。刘丹等[19]研究表明脓毒症患者的肠道菌群丰度、多样性下降，其中厚壁菌门、拟杆菌门、粪杆菌属等有益菌比例下降，葡萄球菌属等致病菌比例上升，致病菌成为肠道内主要菌群。张欢等[20]研究表明脓毒症患者的双歧杆菌/大肠杆菌（Bifidobacterium/Escherichia coli，B/E）＜1，且B/E越小机体内毒素越高，证实了脓毒症患者内毒素升高、肠道菌群紊乱与病情的严重程度呈正相关。肠道内致病菌增多会破坏机体的肠道屏障，穿过损伤的黏膜屏障，通过门静脉和肠系膜淋巴系统移位至血液循环和肠道外器官，诱发SIRS，甚至引发MODS[21]。

2 中医认识

2.1 病因病机 脓毒症急性胃肠损伤在中医学中没有相关的病名，但根据其临床症状及体征，属于中医“温病”“呕吐”“痞满”“腹胀”“腹痛”“泄泻”“便秘”等范畴。脓毒症的病因包括内因、外因两个因素，外因为外感六淫、金刃、毒物等外毒邪气侵袭机体，损伤正气，化为热毒瘀，扰乱机体气机。《素问·刺法论篇》曰：“正气存内，邪不可干。”脓毒症发生时机体正气虚弱，无力抗邪，更易造成毒邪内陷，脏腑功能失调[22]。王今达等[23]提出了“三证三法”辨证论治脓毒症，即血瘀证用活血化瘀法，毒热证用清热解毒法，急性虚证用扶正固本法。根据肺与大肠相表里理论，曹书华等[24]在“三证三法”的基础上提出了脓毒症腑气不通证，并用通里攻下法取得了良好的效果。全身气机的正常升降运动保障了各脏腑组织功能正常运行，《素问·六微旨大论篇》言：“出入废，则神机化灭；升降息，则气立孤危”，刘委宏等[25]提出了脓毒症的根本病机是气机逆乱，调理中焦气机是根本治法。

《素问·阴阳应象大论篇》曰：“清阳出上窍，浊阴出下窍；清阳发腠理，浊阴走五脏；清阳实四肢，浊阴归六腑。”脾胃为全身气机升降之枢，脾主升清，上输水谷精微于上窍，胃以通为顺，下引浊阴于下窍，升清降浊的正常运行保证水谷精微对机体的滋养，亦保障机体肝升肺降、水升火降，升降有序，各脏腑功能之间相互协作有序地联系。脓毒症发生时，外邪侵袭机体首犯肺气，使肺失宣降，影响全身气机升降，导致脾胃升降失司，清阳难升，浊阴难降。《素问·阴阳应象大论篇》曰：“清气在下则生飧泄，浊气在上则生月真胀。”脾胃为气血生化之源，升降失司导致脾胃运化水谷失常，气血津液生发无源而致虚，虚则气血津液运行不畅，致使毒热、瘀血蕴结于机体，加重胃肠及全身症状。《灵枢·胀论》言：“胃胀者，腹满、胃脘痛，鼻闻焦臭，妨于食，大便难。大肠胀者，肠鸣而痛濯濯，冬日重感于寒，则飧泄不化。”因此，脓毒症急性胃肠损伤的根本病机是气机逆乱，气虚腑实[26]。

2.2 针刺的治疗原则《灵枢·刺节真邪》曰：“用针之类，在于调气。”相关数据统计表明[27]针刺治疗危重症患者急性胃肠损伤常用天枢、中脘、足三里、气海等腧穴，所选经脉以胃经、脾经、任脉为主，常用下合穴、合穴、八会穴等特定穴。天枢为大肠经的募穴，可以健运中州，调理气机，为调节机体升降清浊之枢纽。中脘为胃之募穴，腑之所会，可以温通腑气，升清降浊，调理中州气机。《四总穴歌》言：“肚腹三里留”，足三里亦为足阳明胃经的合穴、胃的下合穴，《灵枢·邪气脏腑病形》曰：“合治六腑”，足三里可以健脾和胃，通腑化痰，升降气机，还可补虚，治疗虚劳诸症。针刺相应腧穴可调节脓毒症患者全身气机，达到益气通腑的作用。

3 针刺治疗的机制研究

针灸可以从改善氨基酸、脂肪、糖代谢来促进胃黏膜损伤修复[28]。还有相关研究表明，头针可从脑肠轴系统改善胃肠道症状[29]。针刺主要通过修复肠道屏障损伤、促进胃肠动力、控制炎症免疫破坏等方面治疗脓毒症急性胃肠损伤。

3.1 修复肠道损伤 针刺可以通过修复肠上皮细胞之间的紧密连接来降低肠屏障的通透性，减少肠道菌群移位。ZHANG Z等[30]发现电针脓毒症大鼠足三里可以增加Occludin表达，降低血清D-乳酸并改善肠屏障的通透性。吴建浓等[31]发现针刺脓毒症患者足三里、天枢、上巨虚、下巨虚等腧穴可降低脓毒症患者尿中乳果糖与甘露醇排泄率的比值和D-乳酸，说明针刺可以通过改善患者肠道黏膜通透性，恢复患者肠道功能。

3.2 促进胃肠动力 针刺能通过刺激迷走神经发挥调整胃肠运动、调节激素分泌、抗炎等作用[32]。肠道是人体最大的内分泌器官，胃饥饿素（Ghrelin）、胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）等肽类激素可以调节胃肠动力[33]。吴建浓等[34]研究发现电针脓毒症大鼠足三里可以显著降低脓毒症模型大鼠血清及肠组织高速泳动族蛋白B1受体，升高Ghrelin水平。虞意华等[35]研究发现针刺足三里、上巨虚、中脘、气海等腧穴可以增加脓毒症患者胃动素水平，降低胃泌素水平、胃残留量、腹腔内压力，减少排便次数、出血控制时间、肠鸣音恢复时间等。

3.3 控制炎症反应 针刺可以减轻脓毒症患者的全身炎症反应，促进机体功能恢复，改善临床症状和预后[36]。针刺可以通过刺激迷走神经调节乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）与α7烟碱型乙酰胆碱受体的表达，激活机体内胆碱能抗炎通路，减少炎症因子的表达及引起的损伤。SONG Q等[37]研究发现电针足三里穴可下调脓毒症大鼠TNF-α水平，当迷走神经被阻断后，电针则不能降低大鼠的TNF-α水平，证实了电针能刺激迷走神经激活胆碱能抗炎通路发挥抑制炎性反应的作用。王硕等[38]研究发现电针合谷、曲池穴可降低脓毒症患者体温、TNF-α、IL-8水平，升高ACh水平。

3.4 增强肠道免疫 针刺能通过促进IgA的分泌而增强肠道免疫。孙芳园等[39]研究发现电针足三里和关元穴可减少脓毒症大鼠凋亡小体，降低胸腺细胞凋亡率、脾脏细胞凋亡率，促进淋巴细胞增多，抑制IL-6、IL-10表达，增强人体的免疫功能，减少炎症反应。ZHU M F等[40]研究发现电针足三里可以增加脓毒症大鼠IgA浓度，以及CD3+、CD4+T细胞的百分比，明显改善内毒素导致的肠损伤和高通透性，并对肠黏膜免疫屏障起保护作用。YANG G等[41]研究发现针刺关元、足三里穴可以提高脓毒症患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T细胞，以及MHC-Ⅱ类分子水平，改善患者的胃肠道症状。

4 小结与思考

随着现代医学技术地不断发展，防治脓毒症的方法也日益多元化和科学化。由于脓毒症病理机制复杂，且受多种因素影响，西医常规疗法存在一定的局限性，需要其他疗法弥补西医诊疗上的不足以提高患者的生存率。针刺具有修复患者肠道损伤、促进胃肠动力、控制炎症免疫破坏等作用，可以明显改善脓毒症急性胃肠损伤患者的临床症状。但目前针刺对脓毒症及急性胃肠损伤的机制研究多为动物实验研究，临床研究也多是小样本研究，虽然临床疗效明显，但缺乏循证医学资料。我们应该多开展脓毒症相关机制的中医药临床实验研究，充分发挥中医药的优势，为脓毒症急性胃肠损伤的治疗探索更多有效的方法。