基于“肾主骨”理论探讨CKD-MBD病机及其物质基础*

2021-04-17胡军胡顺金刘健辉

中医药临床杂志 2021年9期

胡军，胡顺金，刘健辉

1 安徽中医药大学安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院安徽合肥 230031

2009年，临床实践指南中结合肾性骨病的证候特点，首次对慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKDMBD）进行定义[1]，即以机体内血清钙、磷、活性维生素 D3（1，25（OH）2D3）代谢紊乱，继发甲状旁腺功能亢进为特征的一种全身性疾病。统计发现[2]，CKDMBD在慢性肾衰竭早期就会存在，在终末期肾透析患者中占到100%。CKD-MBD作为慢性肾脏病（CKD）患者中常见的并发症之一，其临床主要表现为肾功能损害导致的骨转化、矿化、骨生长异常或钙磷异位沉积，如四肢骨痛、骨质疏松、骨软化、骨纤维化以及血管钙化等症状，极大缩短患者的生存期限。本文基于历代医家对“肾主骨”理论的深刻总结，充分探讨CKD-MBD的中医病机，且从现代医学角度论证肾对骨骼稳态的调控作用，为今后从肾论治CKD-MBD提供坚实的理论基础。

“肾主骨”理论

中医学认为肾在体合骨，对骨骼的正常生长、壮盛以及损伤修复等起到决定性作用。“肾主骨”理论出自于《黄帝内经》，是祖国传统医学理论体系的基本构成之一，是先贤对肾与骨之间生理、病理关系的深刻总结。《素问·六节藏象论》中根据肾的基本特性指出：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”，肾主蛰守位，是先天生殖之精与后天水谷之精汇集、容纳之处，二者互存互生互用。肾中精气即以先天生殖之精为前提，加之由脾胃转化而至的后天水谷之精共同化生而成。“其充在骨”，肾中精气可以化生为骨中之髓，充养人体骨骼、关节，是骨之正常生长和功能发挥的基本保证。在《素问·上古天真论》中，医者通过齿、发的阶段变化，详细记述肾中精气盛衰对骨代谢的调控作用：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；四七，筋骨坚，发长极，身体盛壮；五七，面始焦，发始堕；六七，面皆焦，发始白；男子八岁，肾气实，发长齿更；四八，筋骨隆盛，肌肉满壮；八八，则齿发去”。这是先贤对机体不同年龄段生长状态的最早认识，齿发骨由初生到强壮、再到衰去的曲线变化过程，揭示出肾与机体发育的内在关联性。青年时肾中精气有余，骨骼一直保持营养状态，则坚固有力，行动灵敏、迅速；反之老年时精气亏少，骨髓、骨骼生成受阻，从而出现四肢酸软、牙齿脱落、头发斑白等症状，充分体现中医学对肾与骨关系认识的全面性。自《内经·素问》中总结出“肾主骨”理论以来，肾对骨骼的主宰、支配地位受到后世医家的肯定，肾-精-髓-骨体系趋于完善。“髓骨者，肾水之所生”、“精足则髓足，髓在骨中，髓足则骨强”，肾中精气是保证机体正常生命活动的根本，精可生髓，髓居于骨之空腔中，骨骼的正常生长、壮盛均离不开骨髓的充养和支持。综上可见，中医“肾主骨”理论的实质就是肾中精气充余与否对骨之盛衰的决定性作用。

CKD-MBD的中医病机

中医著作中虽未对CKD-MBD的病名进行记载，但根据其病因、病位和主要症状，众医家在临床诊治中多将CKD-MBD归类于骨痿或骨痹[3]。中医学认为肾中精气与骨骼、关节等相关性异常改变存在密切的联系，是决定骨之营养状态的物质基础。若精气不足，骨中之髓化生低于正常水平，不能濡养骨骼，由此发生骨痿、骨痹等骨质损害。《素问·痿论》曰：“肾气热…发为骨痿”，《痿论》中概括而言骨痿的发病原因是肾气热。肾在五行中主水，然而水不制火，邪热伤及阴精，以致肾中精气不足，骨髓化生过程受到抑制，骨骼不坚，出现肢体酸软乏力，屈伸运动不利等症状。明代《医宗必读》章节中揭示肾与骨之间内在的因果关系：“肾痿者，骨痿也”，骨骼之强弱是肾之功能正常与否的外在体现，肾中精气亏少是机体出现骨痿的内在原因。同样，骨痹发生全过程与肾之功能异常也存在一定的关联性。骨痹者，临床上以筋骨关节疼痛，运动功能受限，甚则肢体拘急畸形为主要特征。《素问·痹论》中对痹病的中医病机作出了初步探讨：风寒湿等外邪侵袭机体，不能祛散，以致经脉闭阻，卫气营血在人体内循环出现异常，不通则疼痛，此曰痹病。“以冬遇此者发为骨痹”，冬季在五脏中对应于肾，在体合骨，若肾中精气亏空，骨中之髓化生不足，导致机体正气衰弱，不能抵抗风寒湿等邪气，外邪相互交杂留注于骨骼、关节，日久出现骨痹。骨痹者，其标在骨骼、关节，而根本同样在肾，精气日衰是骨痹发生发展的主要因素。

随着中医学的发展完善，现代医家对CKD-MBD的认识更加深刻和全面，不同医家对其病机有着不同的论述。沈霖教授[4]总结出本痿标痹是CKD-MBD发生发展的要点，其中本痿证是以脾肾亏虚为中心，先天、后天之精存储不足，精血缺乏，不能滋润和濡养骨骼；标痹证则以湿浊瘀毒内阻为主，正虚不能祛邪，邪气内结于经脉、关节，导致气血水不运，进而转化为浊毒，损伤骨骼。邓惠文[5]认为CKD-MBD病机以虚实夹杂为特征，CKD-MBD的发生责之于肾虚，肾元衰败，病及肝脾，精血不足，导致筋骨失荣，同时机体产生的水湿瘀血浊毒不能排出体外，进一步使骨病恶化。同样，董志刚[6]指出CKD-MBD的中医病机当以脾肾两虚为本、浊瘀闭阻为标，脾肾虚损，精髓化生乏源，骨骼失于充养；或致机体气化异常，水液不化，浊瘀内停，从而形成本虚标实的证候特点，导致骨之病变。

由此可见，古今医者对CKD-MBD中医病机的探究有其相同之处。CKD-MBD的发生总以肾虚为本，肾中精气亏少，不能充养骨髓、濡润骨骼，以致湿浊瘀毒闭阻于筋骨关节，由此出现骨痿、骨痹诸症。

CKD-MBD的物质基础

1 CKD-MBD发生的理论基础

研究发现[7]，肾与骨在细胞学上均由胚胎中胚层细胞增生、分化而成，二者在生理、病理上存在密切的联系。机体通过控制肾单位的滤过和重吸收比例，保证机体钙磷稳态，以达到调节骨吸收和生成平衡的目的，决定了骨骼的硬度。

然而，在CKD进展过程中，肾小球滤过功能减退，导致无机磷不能及时排出体外，进而干扰人体正常骨代谢反馈调节系统，是出现CKD-MBD的始动因素。在CKD起始阶段，高血磷引起成纤维细胞生长因子-23（FGF-23）、PTH适应性增加，阻止肾近端小管对磷酸盐的重吸收作用，同时降低线粒体中1α-羟化酶活性，致使 1，25（OH）2D3生成减少，抑制肠黏膜上皮细胞对钙磷的主动转运作用，进而达到纠正机体血清钙磷紊乱的目的。FGF-23、1，25（OH）2D3、PTH通过代偿性调节机体钙磷水平，共同保证骨骼的稳态。但对终末期肾脏病（ESRD）患者而言，肾小球滤过功能完全丧失，无机磷过度存积，机体降磷效率下降，高磷低钙状态下继发甲状旁腺功能亢进，促使PTH的分泌、再分泌，骨骼中破骨细胞异常活跃，破骨能力远大于成骨能力，骨骼不能保持正常转化、矿化和骨生长等功能，由此出现骨质损害。因此，慢性肾功能减退是导致CKD-MBD持续进展的关键因素。通过对CKD-MBD理论基础的探讨，在现代医学基础上进一步证实肾对骨骼生长状态的调控、支配作用，与《黄帝内经》中“肾主骨”理论相契合，是对中医肾-精-髓-骨理论体系新的诠释和延伸。

2 CKD-MBD的现代医学证据

相较骨密度以及血清钙、磷、PTH等经典指标而言，部分骨代谢标志物在对CKD-MBD进行诊断和分类时无明显延迟性，可以及时了解病情，成为了临床评估CKD患者骨异常程度的优先选择。

骨代谢标志物指的是可以反映骨转换率的血清学指标，其作用途径与肾功能水平密切相关，代表了骨骼中骨细胞的活化程度，是体现CKD-MBD病理状态的有力证据。骨代谢标志物作为物化肾与骨关系的主要介质，是体现祖国传统医学中“肾主骨”理论的现代医学证据。兹就临床部分常见骨代谢标志物的作用来探讨CKD-MBD的物质基础：

2.1 FGF-23 FGF-23是经骨细胞合成的一种骨源性血磷调控因子。在生理状态下，FGF-23通过降低血磷，进而调控骨转化和矿化的动态过程[8]：FGF-23与肾小管上成纤维细胞生长因子受体（FGFR）相结合，反馈至下游骨代谢调节通路，降低肾近端小管管腔膜上钠/磷协同转运蛋白（Na/Pi-Ⅱa、Na/Pi-Ⅱc）的表达，下调对小管液中无机磷的再吸收值，尿中排出磷酸盐增加，血清磷水平下降；其次，FGF-23通过降低肾小管中1α-羟化酶活化程度，致使CKD高血磷患者体内的1，25（OH）2D3生成减少、灭活增加，进而抑制小肠黏膜上皮细胞上Na/Pi-Ⅱb的表达，辅助调节血清钙磷水平。研究发现[9]，摘除FGF-23基因的小鼠通常以骨密度降低为主要表现；而FGF-23过表达小鼠一般表现有低磷血症、佝偻病、骨质疏松或骨软化等症状。因此，FGF-23在纠正机体钙磷代谢紊乱、调控骨平衡过程中有着重要地位。

由此可见，FGF-23的高效降磷能力主要依赖肾小管的正常作用而实现。然而对ESRD患者而言，因肾小管功能进行性减退，FGF-23对血磷调节能力下降，血磷始终保持较高浓度，促使FGF-23再分泌，最终干扰正常骨形成和矿化过程，导致CKD-MBD的发生。因此，FGF-23不仅是最早反映CKD-MBD的生物学标志，还可作为预测CKD患者进入终末期的有效指标。FGF-23在肾-骨轴中的独特作用，揭示中医“肾”可通过对FGF-23的调节而达到“主骨”的作用，这正是“肾主骨”理论的具体体现。

2.2 Klotho蛋白机体中存在一种名为Klotho的单次跨膜蛋白，在调控骨代谢、抵抗氧化及衰老过程中起着关键作用。研究发现，Klotho蛋白在人体内包含膜型和分泌型两种表达形式，其中膜型Klotho蛋白默认是FGF-23的结合蛋白，二者协同参与钙磷的调节过程[10]。Klotho蛋白通过与FGF-23、FGFR结合，形成高亲和力共受体klotho/FGFR/FGF23复合物，推动FGF-23在肾小管组织中高度表达，进而激活FGF信号传导通路，降低血磷水平以纠正电解质紊乱，有利于保证骨形成和吸收的稳态。同时，Klotho蛋白可以通过胞吞作用进入肾小管，不依赖FGF-23的生理效应，在一定程度上阻止Na/Pi协同转运蛋白的表达。Rotondi等[11]研究发现，Klotho蛋白相较于 1，25（OH）2D3、PTH而言，在预测和评估CKD-MBD动态变化中更具有敏感性。然而，随着CKD患者肾功能减退，Klotho蛋白水平随之降低，导致FGF-23与FGFR亲和力降低，FGF降磷调节通路受阻，出现矿物质和骨代谢紊乱，继而干扰正常骨形成和重建过程。由此可见，Klotho蛋白水平下降既是反映早期肾损害的生物学标志，也是导致CKD-MBD快速进展的主要因素。Klotho蛋白的骨代谢调控途径充分证实肾对骨骼生理、病理状态的决定性作用，是体现中医“肾主骨”理论物质基础的有力依据。

2.3 骨硬化蛋白（SOST） SOST是一种骨形成负调控蛋白，其作为经典Wnt/β链蛋白信号通路抑制剂，对骨组织具有高度选择性，作用于骨骼生长代谢的各个阶段。在成骨细胞上，SOST通过与跨膜卷曲蛋白-低密度脂蛋白受体相关蛋白（Fzd-LRP）5/6复合体特异性结合，促使β链蛋白发生磷酸化而失活，干扰Wnt通路的正常传导，以阻断骨骼中间充质干细胞向成骨细胞的定向分化过程，减少成骨细胞数量，加速其凋亡，导致成骨能力下降，成骨功能发生异常。Thambiah等[12]在实验中发现CKD患者体内SOST浓度与各部分骨骼密度呈正性相关，表明SOST在一定程度上干预骨骼的形成和矿化。

然而在CKD患者体内，血清中SOST水平随着肾小球滤过率（GFR）的降低而进行性升高，导致骨骼中成骨功能减弱，破骨功能增强，骨破坏能力大于骨形成能力，骨容量缓慢下降，最终发生矿物质和骨代谢异常。SOST参与CKD-MBD发生发展全过程，从侧面反映骨之壮、衰与肾功能正常与否的密切关联性，与《内经·素问》中总结出的“肾主骨”理论内容相一致。通过对SOST作用途径的认识，为从肾论治CKD-MBD提供了努力的方向。

2.4 骨形成蛋白-7（BMP-7） BMP-7是骨形成蛋白（BMP）系列中的一员，存在高效的骨形成和骨修复能力。在骨骼正常调节代谢过程中，BMP-7通过促使骨髓间充质干细胞向成软骨细胞增生、分化，增加成骨细胞转录因子Runx2表达，强化骨骼中的成骨能力，使成骨细胞数量明显增加，以推动新生骨的转化过程；必要时BMP7可以增加损伤骨骼的骨质，加速骨组织修复过程，从而保证骨骼的正常形态和功能。研究发现[13]，当给予CKD模型大鼠外源性BMP-7时，成骨细胞活性明显增加，骨吸收减少，骨质病变基本消失，提高了大鼠的生存率。故BMP-7浓度变化是判断CKD-MBD患者骨异常程度的重要指标。

自出生以后，肾源性BMP-7主要经肾小管上皮细胞合成和分泌，释放入血以发挥骨形成和修复的作用[14]。然而，在CKD进展过程中，因肾小管功能减退，血清中的BMP-7水平随之下降，导致BMP通路传导受阻，成骨祖细胞分化异常，骨骼中成骨能力下降，骨密度及容量降低，进而加速CKD-MBD的恶化。因此，BMP-7的骨代谢调控作用与肾小管之功能常异密切相关，是中医“肾主骨”理论的关键佐证。