儿童新型冠状病毒肺炎流行病学特点及机制分析

2021-04-17邓全敏梁萍综述刘瀚旻审校

中国当代儿科杂志 2021年4期

邓全敏梁萍综述刘瀚旻审校

（四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都 610041）

自2019 年12 月以来，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的广泛传播已导致当前世界范围内最大的公共卫生危机。截至2021年1 月，SARS-CoV-2 已造成逾2 000 000 人数死亡[1]。在不同年龄层次患者中，SARS-CoV-2 造成的急性呼吸道感染程度不同。被病毒感染的患儿通常只表现出类感冒症状，例如咳嗽、发烧和咽痛。在对107 例感染儿童的流行病学研究发现，患儿年龄中位数为8 岁，且无重症病例[2]。有研究显示，在44 762 例感染者中，小于10 岁和10～19岁人群分别只占总人群的1%[3]。在法国，有3.6%的感染者需要住院治疗，平均病死率为0.7%，其中20 岁以下为0.001%，远低于80 岁以上人群的10.1%[4]。据美国疾控中心数据显示，2020 年3～12月，美国0～24 岁感染SARS-CoV-2 人群中，18～24岁人群占57.4%，而0～4 岁人群仅占7.4%[5]。以5～17 岁感染SARS-CoV-2 人群为基准，0～4 岁人群的住院率及病死率均升高了2 倍，18～29 岁人群的住院率及病死率分别升高了7 倍及15 倍，而85岁以上人群的住院率及病死率分别升高了80 倍及7 900 倍[6]。提示SARS-CoV-2 在儿童中的阳性率及其引发的住院率及病死率均较成人低。

除了居家隔离政策、学校及时关闭等社交保护因素，为解释SARS-CoV-2 在儿童与成人中的流行病学差异，已有多种生理及免疫学机制被提出[7]。本文意在通过综述SARS-CoV-2 感染的免疫及生理机制，探讨儿童与成人感染之间差异出现的可能原因，思考可能存在于儿童中的针对SARS-CoV-2 的保护机制，提出有关治疗方法和疫苗研究的建议。

1 SARS-CoV-2 的致病机制

SARS-CoV-2 属于乙型冠状病毒科（β 亚群细小病毒科）的阳性单链RNA 病毒，其遗传物质与SARS-CoV 和中东呼吸综合征冠状病毒分别具有约79%和50%的序列同一性[8]。SARS-CoV-2 的包膜刺突蛋白将人血管紧张素转化酶Ⅱ（angiotensinconverting enzyme II, ACE-2）作为识别受体，通过跨膜丝氨酸蛋白酶2 对ACE-2 进行蛋白水解促进病毒进入细胞。在小鼠模型和儿科患者中，ACE-2可以抑制呼吸道病毒感染引起的严重肺损伤，在由败血症、酸吸入、SARS 和致命的甲型H5N1 禽流感病毒感染触发的严重急性肺损伤中起保护作用[9]。虽然ACE-2 在鼻、口腔、鼻咽和口咽黏膜上皮等均被发现，但SARS-CoV-2 优先感染肺上皮细胞[10-11]。ACE-2 也是SARS-CoV-1 的受体，而SARS-CoV-2 对ACE-2 的亲和力比SARS-CoV-1 高约10～20 倍，这可以解释SARS-CoV-2 的较高感染性[12]。

SARS-CoV-2 感染后主要通过粪便、痰液排出体内。通过PCR 检测发现呼吸道病毒排除时间在症状发作后持续长达63 d，比症状缓解更持久[13-15]。大量患者的粪便中也检测到SARS-CoV-2，但RNA水平通常低于呼吸道。在免疫抑制患者及合并症患者中，病毒排除时间延长，其中涉及的分子机制待进一步研究[16-17]。

2 ACE-2 在儿童中高表达

在健康状态下，ACE-2 作为肾素-血管紧张素系统的一种反调节酶，可维持生理作用相反的血管紧张素2 与血管紧张素1-7 之间的稳态[18]。进入肺上皮细胞后，SARS-CoV-2 下调ACE-2 的表达，血管紧张素2 水平升高，增加肺血管通透性和炎症反应，致使肺损伤恶化[19-21]。呼吸道合胞病毒（RSV）感染和禽流感肺炎也可见到血管紧张素2 水平升高[9,22]。而ACE-2 水平在老年和伴合并症（如高血压、糖尿病）患者中降低[18,23]。儿童中的高ACE-2 表达量可能对感染COVID-19 的儿童具有保护作用，因此与老年患者相比，儿童患者的病情严重程度较轻。

然而ACE-2 作为SARS-CoV-2 在肺上皮细胞的主要受体，既对炎症介导的肺损伤有保护作用，亦可通过介导病毒入侵而增强肺损伤。因此，需进一步研究SARS-CoV-2 感染患儿下呼吸道中ACE-2 及血液中血管紧张素2 表达量及活性水平。

3 SARS-CoV-2 感染后的免疫反应

临床免疫学研究表明，COVID-19 在病毒进入人体后可分为3 个阶段：（1）类流感期，病毒载量高；（2）关键期，病毒载量降低，炎症反应加快，出现肺部和终末器官损伤；（3）恢复期。重症患者的病毒载量显著高于轻症患者（约60倍）[21]。鼻咽和气管内吸出物中的SARS-CoV-2 滴度从症状开始后第1 周开始逐渐下降[14-15,24-25]。重症患者病毒滴度下降幅度较小且持续时间较长[14]。炎症因子包括白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白和肿瘤坏死因子（TNF）-α 等的水平在重症患者中高于轻症[26-27]。与轻症组相比，重症组的T 细胞、辅助T细胞和记忆辅助T 细胞数量减少，幼稚辅助T 细胞增加[28]。持续的高病毒滴度，免疫系统功能紊乱，细胞炎症因子水平升高，表明关键期肺损伤和多器官功能障碍是由于病毒介导的细胞病变作用和免疫介导的损伤的联合作用。

目前尚无COVID-19 儿童的病毒载量和细胞因子水平的研究。与成人相比，淋巴细胞减少症（3.5%）和C 反应蛋白升高（19.7%）等免疫学表现在儿童中不常见（成人中分别为47%和＞50%）。大多数儿童在类流感期后会康复，而没有进入关键阶段[29]。

4 儿童保护性免疫机制

在最初的抗原刺激（感染或疫苗接种）后，先天免疫细胞通过代谢重编码和表观遗传变化至更活化的状态，例如增加IL-1β、IL-6 和TNF-α等细胞因子的转录，从而调节髓系和单核系祖细胞及局部免疫细胞（肺巨噬细胞和树突状细胞）的水平[30-31]。据推测，卡介苗接种可以诱导CD4+CD25+T 细胞产生IL-10，常规接种的国家的COVID-19 的发病率和病死率较低[32-33]。实验表明，用活腺病毒疫苗载体感染小鼠可诱导自我维持的记忆性肺巨噬细胞。针对麻疹和小儿麻痹症的活疫苗接种可改善发展中国家儿童病死率[34]。常规活疫苗和频繁的病毒感染导致的经常受训的免疫系统可能是儿童抗SARS-CoV-2感染的重要保护机制。

5 免疫系统在发育与衰老中的变化

婴幼儿应对感染刺激主要由固有免疫系统介导，适应性免疫系统的作用较弱。一项针对6～9、22～26 和48～60 月龄组儿童的研究显示，经Toll 样受体刺激后，低龄组释放更多的细胞因子IL-6、IL-8、IL-10 和TNF-α，提示更强大的固有免疫系统。随着年龄的增长，CD4+幼稚T 细胞的百分比降低，而记忆T 细胞的百分比升高[35]。在COVID-19 的儿童患者中，年龄小于1 岁的儿童占最高的住院比例（15%～62%），而1～17 岁年龄段的住院患者比例较低（4%～14%）[6]。适应性免疫系统不足可能是导致婴幼儿SARS-CoV-2 感染病情较年长儿重的原因。来自于母体的抗体最常见的靶向病毒是腺病毒C、巨细胞病毒V、EB病毒、单纯疱疹病毒-1、鼻病毒A 等，因此在SARS-CoV-2 等新型病毒感染时，保护新生儿和婴幼儿的母体抗体不太可能对其起作用[36]。

衰老的免疫系统使老年人患急性下呼吸道感染的几率和严重程度都增加。固有和适应性免疫系统都随着衰老发生相应改变，包括循环系统中单核细胞及树突状细胞数量改变、嗜中性粒细胞的吞噬活性降低及T 细胞衰竭等。SARS-CoV-2 感染刺激固有免疫系统产生细胞因子风暴，被衰老免疫细胞发出的炎症信号增强[37]。过度的促炎症反应使得从固有免疫到适应性免疫反应的转换延迟或缺乏[19]。免疫系统过度活跃似乎对COVID-19感染最严重后果的发生至关重要。与衰老相关的相对免疫功能障碍，使老年人在RSV 或其他季节性流感病毒入侵时感染更严重[38]。SARS 幸存者的基因表达谱提升适应性免疫系统应答，而死亡患者则表现出干扰素刺激基因编码的促炎性细胞因子水平持续升高[39]。

6 儿童肺修复和再生潜能较强

随着年龄的增长，肺的再生潜能逐渐减弱[40]。流感病毒感染后的幼年（2～3 个月）和老年（16～18个月）小鼠中，后者出现更严重的肺泡损伤，且伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞的再生延迟[41]。诱导的急性肺损伤使得衰老小鼠模型的炎症反应增加，且自身合成肺表面活性剂功能障碍，但年幼小鼠自身合成表面活性剂功能并未受影响[42]。儿童良好的肺再生和修复能力使其感染后严重程度较低、恢复更快。

7 儿童伴有合并症较少

伴有心肺疾病、肥胖等合并症的COVID-19 患者病死率增加[43-44]。吸烟者中ACE-2 的表达上调也可能导致呼吸道感染的不良后果。虽然这些情况多数在儿童中不常见，但在RSV 引起的急性下呼吸道感染患儿中，早产、心脏病并存和反复喘息与患儿病死率增加呈正相关[45]。武汉一项针对115 例患儿的研究中，仅有的3 例重症患儿均伴有合并症，如肠套叠、肾积水和白血病等[46]。同样，死于流感病毒感染的患儿中，至少合并1 种高危因素的患儿占57%，包括神经系统疾病（33%），肺部疾病（26%，哮喘16%），遗传疾病（12%）和心脏疾病（11%）[47]。因此，应将婴幼儿和患合并症的儿童视为COVID-19 的高危人群。

8 展望

虽然儿童中COVID-19 的检测阳性率明显低于成人，但数据显示18 岁以下确诊人数达120 万以上[5]。为了更好地了解疾病进程，需要进一步评估儿童在不同年龄组和呼吸系统中不同部位的ACE-2 及其他潜在受体的表达，详细评估儿童的病毒载量和免疫应答（血液和呼吸道灌洗液细胞免疫表型及细胞因子水平）的趋势，积极展开肺活检、对死亡患儿的尸体解剖以定义肺损伤的模式，加快有效抗病毒药物的研发。随着疫苗的逐步投入使用，对儿童接种疫苗后的机体反应、免疫系统监测及预防效果也有待研究，可为促进有效疫苗的研发提供帮助。