含皂苷成分中药抗痴呆作用研究进展

崔鲁杰，孙沁华，司国民，孙峰山

（1. 山东中医药大学 第一临床医学院，山东 济南 250355 ；2. 山东省立医院 中医科，山东 济南 250021；3.济南市中医医院 脑病科，山东 济南 250012）

皂苷是由皂苷配基与糖、糖醛酸等缩合而成的一类中药常见的苷类活性成分，广泛存在于薯蓣科、五加科、豆科、玄参科、远志科等植物药材中，其根据苷元结构的不同分为三萜皂苷和甾体皂苷两种[1]。研究表明许多天然皂苷成分具有显著的抗炎、抗氧化、防治心脑血管疾病[2]及神经保护作用[3]，近年来，中药皂苷成分在神经退行性疾病中的积极作用逐渐显现，临床中常见含皂苷成分的中成药制剂（如：参麦注射液、血塞通注射液、地奥心血康胶囊等）也显现了治疗痴呆的良好疗效。

痴呆是由于脑退行性病变或脑血管病、外伤、中毒等其它原因导致的一类智能障碍疾病[4]，因其逐年增高的发病率已成为亟需解决的社会问题。依据病因可将其分类为变性性痴呆、血管性痴呆、炎症性痴呆、感染性痴呆、肿瘤及其它原因引起的痴呆，其中阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和血管性痴呆（Vascular dementia，VD）是临床最常见、发病率最高的痴呆类型，约占发病人群的90%[5]。AD的临床特征是进行性发展的全面痴呆和人格损害，其病理机制复杂不清且具有起病隐匿性和临床不可逆性的特点，而VD的认知功能减退以斑片状损害、人格相对保留为特征，发病以各种脑血管疾病（出血性、缺血性、缺氧性）为前提，病因较为明确且具有可逆性。依据两病相关病理机制的对比研究发现，β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性作用、tau蛋白异常修饰、海马神经元萎缩、氧化应激与炎症反应、血管因素是两种高发病率痴呆类型可能的共性机制[6]。近年来，有关脑及神经认知的药理学研究发现，中药皂苷活性成分在干预不同类型的痴呆过程中参与的机制具有一定共性，主要参与了神经生化、氧化应激、炎性反应与血管因素等方面的相关机制。

1 调节神经生化机制

1.1 对胆碱能通路的作用

中药皂苷成分改善痴呆患者认知能力的机制与海马环路胆碱能通路的调控有紧密联系，胆碱能通路是有关大脑记忆及信息存储的重要通路，乙酰胆碱（Ach）是中枢神经系统记忆学习功能所必需的神经递质，其不仅介导神经信号转导，而且可通过与小胶质细胞的相互作用限制小胶质细胞生长，间接降低损害海马记忆区的神经炎症发生率[7]，胆碱乙酰基转移酶（ChAT）和乙酰胆碱酯酶（AchE）则分别是胆碱能神经系统活性的标记物和阻断物。中药皂苷成分通过提高ChAT的含量和活性，保护和改善中枢胆碱能系统的功能以达到促智效果，其抗胆碱酯酶活性成为治疗痴呆的靶向之一，如：远志皂苷可降低AD小鼠大脑皮层中AchE活性，提高胆碱能系统功能而达到抗衰老、抗痴呆目的[8]，其水解后的产物细叶远志皂苷可以通过上调VD小鼠胆碱能神经环路中ChAT蛋白水平的表达来改善其学习记忆功能[9]。杨书婷等[10]观察益智醒脑颗粒对VD大鼠的认知行为影响时认为，方中西洋参含有的多种人参皂苷成分能降低AchE的活性，增加大鼠脑内Ach含有量进而改善智力。

1.2 改善神经突触可塑性

中药皂苷提取物能够促进神经突触从神经元到神经环路的适应性变异，维持智能的相对稳定，这种适应性变化即突触可塑性。突触是神经信息传递中的关键部位，海马区的学习记忆等高级神经功能以正常神经元存活数量和形态结构为生理基础，与突触重塑有密切关系。中药皂苷成分主要通过增加与突触可塑性相关的蛋白数量，改善突触结构，诱导轴突和树突新生以促神经元细胞生长，进而改善智能，如：人参皂苷Rg1可以提高神经末梢突触素的活性表达,对抗突触的变性丢失，增加对AD大鼠脑片的神经元保护作用[11]；知母皂苷可抑制Aβ1-42诱导的拟痴呆大鼠皮层神经元突触损伤，上调SYP、PSD-95等突触相关蛋白的表达以调整突触可塑性，提高大脑皮层神经元细胞存活率[12]；从远志中提取的聚半乳糖皂苷水合物可通过抑制神经电生理机制中的细胞内吞作用以减少神经元突触退化，有效阻止AD转基因模型小鼠的记忆损伤[13]。

1.3 抗神经元凋亡作用

神经元凋亡是多种神经退行性疾病产生的重要机制之一，中药皂苷成分具有拮抗神经元凋亡从而抑制认知功能减退的作用。在调控神经元细胞凋亡的主要基因中，促凋亡的Bax蛋白和抗凋亡的Bcl-2蛋白相互作用维持着神经细胞增殖与凋亡的动态平衡，细胞凋亡执行蛋白酶Caspase-3作为级联反应下游中执行神经元凋亡的关键蛋白酶，通过激活DNA裂解因子，进而激活内切酶裂解细胞核DNA导致细胞凋亡[14]。相关体外研究中显示，多种中药皂苷成分通过对以上凋亡相关通路基因进行调控以改善学习记忆能力，如：川续断总皂苷对VD大鼠海马CA1区神经细胞的保护作用是通过激活PI3-K/Akt（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶）信号通路，降低Bax、Caspase-3表达水平和升高Bcl-2表达水平实现的[15]。有研究对自然衰老模型大鼠给予不同剂量的竹节参总皂苷进行干预，发现均能明显上调大脑皮层及海马Bcl-2/Bax的表达水平，并下调促凋亡蛋白的表达[16]，这为抑制衰老进程中的细胞凋亡相关通路的激活，预防痴呆的发生提供了依据。

2 减轻氧化应激损伤

2.1 减少兴奋性氨基酸含量

大脑细胞由于其高耗氧、低抗氧化物含量的生理特性，氧化应激损伤发生率高，中药皂苷活性成分能够对抗诱发氧化应激反应的兴奋性氨基酸（excitatory amino acid, EAA）的毒性作用。兴奋性氨基酸的突触后膜受体中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在脑组织海马CA1区分布最多，衰老、脑血管疾病、颅脑损伤等痴呆危险因素发生后，脑组织中以谷氨酸、天冬氨酸为代表的EAA大量增多，激活NMDA受体，使细胞外Ca2+大量内流导致钙超载，引发细胞损伤甚至死亡等细胞毒性作用[17]，因此谷氨酸过多释放激活NMDA受体是导致痴呆等神经退行性病变的关键分子机制之一。且谷氨酸的代谢异常除了导致神经元钙稳态失调外，还会引发线粒体功能障碍和神经炎症等不良反应[18]，致使海马神经信息传递障碍从而表现为痴呆症状。竹节参总皂苷可通过抑制谷氨酸的过量释放并相应地增加抑制性氨基酸含量，维持中枢兴奋性与抑制性氨基酸功能的协调平衡，改善氧化应激和自由基代谢，恢复VD大鼠的学习记忆能力[19]。体外实验表明，对于谷氨酸诱导的神经元毒性损伤，知母皂苷元起到明显的对抗作用，进一步明确了中药皂苷活性成分抗痴呆的作用机制[20]。

2.2 调节钙离子信号紊乱

中药皂苷成分可以恢复钙平衡失调及钙超载等钙离子信号紊乱，改善脑组织氧化应激微环境，促进神经细胞恢复。研究认为钙离子信号紊乱是介导不可逆性神经元死亡的重要因素，参与了Aβ蛋白的神经毒性、早老素蛋白基因突变、线粒体损害及谷氨酸受体的激活等多种早期老年痴呆症的病理机制[21]，同时，钙超载被认为是各种有害因素导致神经元变性的最后共同通道。神经毒性的钙相关机制研究中发现，远志-石菖蒲作为观察痴呆造模中抗神经毒性的常用干预药对，其中的远志皂苷成分与β-细辛醚、丁香酚等成分发挥了纠正钙稳态失调的协同作用，从而保护神经细胞不至于受到Aβ的毒性损害引起凋亡[22]。刘晓丹等[23]的研究结果显示人参皂苷Rg1能抑制HT22细胞氧化损伤模型的钙超载损伤，具有对抗缺血性神经元损伤引起的认知功能减退的潜力。

2.3 降低NO 含量

中药皂苷活性成分可有效减少一氧化氮（NO）的释放，对抗自由基毒性及氧化应激损伤。脑缺血缺氧状态下的钙离子堆集等反应可激活NO合成酶（NOS），催化生成具有多效调节性的小分子无机物NO，其在正常浓度下可以作为神经递质起信息传递作用，高浓度状态时则会引发致神经元坏死的细胞毒性作用[24]，表现为自由基大量生成，自由基产物及其清除剂和抗氧化剂失衡，氧化应激反应发生，进而破坏神经细胞，逐渐出现记忆力下降、智能减退等症状。研究证实三七皂苷R1可减少神经细胞受外界毒素刺激后产生的NO，改善神经细胞的氧化还原状态，提高细胞的存活率[25]；黄芪提取物改善AD模型大鼠学习记忆能力的机制可能与黄芪提取物中的皂苷活性成分干扰Aβ将胶质细胞表达成为诱导型NOS的过程，避免产生大量毒性NO有关[26]；人参皂苷Rg1可能通过激活神经型NOS、抑制诱导型NOS改善慢性脑缺血-再灌注损伤，降低痴呆发生率[27]；蒺藜皂苷则通过抑制NO参与在体条件下对Aβ神经毒性的介导，减少NO诱导过氧亚硝酸自由基的生成，间接抑制脂质过氧化反应，改善小鼠学习记忆障碍，起到抗AD作用[28]。

3 减少炎性反应作用

中药皂苷成分可以清除炎性反应介质、抑制炎性因子表达，避免海马记忆区的脑组织损害。炎性反应是导致痴呆症的主要病理机制，痴呆患者的脑中存在活化的小胶质细胞及其产生的炎性介质、星形胶质细胞、补体因子等一系列炎性因子是加速痴呆进展的重要因素[29-30]。对未应用三七总皂苷的快速老化痴呆模型组小鼠进行观察后发现[31]，脑小胶质细胞过度激活释放了大量炎性因子，该组血清中IL-1β、IL-6、TNF-α及补体均呈现高表达状态，而用药组小胶质细胞则为静息状态。脑缺血-再灌注损伤是痴呆前期发展的重要危险原因，研究中对局灶性脑缺血大鼠应用蒺藜皂苷后显示，蒺藜皂苷具有抑制炎性因子TNF-α的表达，减轻炎症反应的作用，有利于增加脑组织缺血的神经保护，延缓痴呆进展[32]。另有研究认为，颅脑损伤可能诱发认知障碍甚至痴呆症，柴胡皂苷A可抑制颅脑损伤模型大鼠脑内炎性介质的释放，从而解除炎性细胞因子对脑源性神经生长因子（BNDF）的限制，恢复海马体正常的可塑性和认知功能[33]。

4 调节多种血管机制

含皂苷成分中药可以通过解除脑血管新生障碍，调节多种血管机制参与痴呆的治疗。有研究认为，各种血管性危险因素（高血压、低血压、冠心病和糖尿病等）均可促进脑组织变性，导致认知功能损害甚至认知缺失，其中的血管因素参与了痴呆各阶段的进展，与VD和AD均有密切关联[34]，重视血管因素的干预对防治痴呆具有重要意义。作为强效促血管生成的血管内皮生长因子（VEGF），在脑缺血缺氧状态时会刺激血管内皮细胞膜上酪氨酸受体VEGFR，使血管内皮细胞发生增殖、迁移及血管新生，新生的脑血管既保护了损伤的神经细胞，又可对学习记忆相关部位的多种神经细胞发挥直接的神经营养和再生作用[35]。在现有的中药皂苷提取物中，三七总皂苷被证实可以直接作用于Aβ42损伤脑微血管内皮细胞[36]，升高微血管内皮细胞活力，恢复血脑屏障功能以加强AD的对因治疗，而对于拟痴呆状态的大鼠脑缺血-再灌注模型，三七总皂苷也被认为具有上调缺血区脑组织血管内皮细胞表面VEGF的表达[37]，恢复缺血区脑组织血流供应，改善脑缺血-再灌注损伤以延缓认知障碍进展的作用。刺五加皂苷也可显著增加VD模型大鼠脑组织VEGF的表达，促进脑缺血区域的微血管形成，改善血流状态以促智能恢复[38]。此外，有学者认为内皮素、血管紧张素Ⅱ等内源性血管内皮活性物质水平与体内认知障碍有关[39]，这些物质在脑血管中的异常释放会使血管收缩失调，引发海马区脑供血不足从而影响认知，且这些活性物质触发的一系列血管炎性反应也是导致痴呆的关键机制，因此阻止血管内皮活性物质的异常释放可被认为中药皂苷成分治疗痴呆的靶向之一。

5 结论与展望

目前，抗痴呆单体中药成分的作用机制逐渐发展成为抗痴呆治疗研究的热点之一，与一般抗痴呆治疗的中药选择相比，含皂苷成分中药在防治痴呆的过程中具有性状稳定、不易产生耐药以及长期应用的低毒性、多效性等优点，但当前对于皂苷类中药成分抗痴呆方面的研究单一且仍处于基础阶段，临床研究十分缺乏，束缚了抗痴呆的用药选择。临床发现，含皂苷成分中药常是痴呆治疗方案的联合用药选择，也常被用作预防痴呆的危险因素和治疗痴呆前阶段的基础用药，人参、三七、知母、远志等临床常见含皂苷成分中药逐渐显现其治疗痴呆的积极作用，此外也有更多研究聚焦于瓜子金、竹节参等含皂苷成分民间药材的抗痴呆潜力的探索，但现阶段对于药物的副作用及抗痴呆辅助用药情况缺乏研究。我国中药材生产具有资源丰富、来源广泛的特点，多种中药含有丰富的皂苷类化合物，研究已知含皂苷成分中药抗痴呆的作用机制对于寻找新的抗痴呆药物靶点及抗痴呆药物的研发均有重要意义。