玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤的热点与争议

高静歌 Danian Chen,2

1四川大学华西医院眼科研究室，成都 610041；2多伦多大学眼科及西奈山医院研究所，多伦多M5G IX5，Canada

高静歌现在四川大学望江医院，成都 610065

眼内恶性肿瘤包括原发性肿瘤及转移性肿瘤，好发部位为视网膜和葡萄膜。婴幼儿的原发性眼内恶性肿瘤以视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)最为常见，成人中则以脉络膜黑色素瘤最为常见。RB是来源于光感受器前体细胞的恶性肿瘤，且患者就诊时多处于疾病晚期，严重威胁患儿的视力和生命。据统计，每年全球范围新发RB患者约9 000例，其中中国新发患者约1 100例[1-2]。在过去的一百多年间,RB的治疗方法多采用眼球摘除术以最大限度保全患者生命，给患者及其家属带来沉重的经济和心理负担。近几十年来随着对RB发生机制和细胞生物学行为认识的加深，越来越多的新方法和技术逐渐用于RB的治疗，患者的生存率和眼球保留率均明显改善[3]。然而，对于顽固的玻璃体腔种植瘤，现有的治疗方法疗效依然有限，要保全患者的眼球仍然面临巨大挑战。脉络膜黑色素瘤好发于白种人[4]，恶性程度高，瘤体血供丰富，且黑色素瘤细胞易通过血液转移，眼球摘除后5年死亡率仍高达15%～53%[5-7]，其原因可能为黑色素瘤细胞的血行转移在眼球摘除术前就已经发生。因此脉络膜黑色素瘤常采用保守疗法，如局部放射敷贴、经瞳孔温热疗法以及光动力疗法等。以往玻璃体切割术曾用于RB和脉络膜黑色素瘤的治疗中，但由于存在术中或术后严重并发症而备受争议，限制了该疗法的应用。近年来，随着眼内恶性肿瘤治疗方法的拓展及玻璃体手术设备和技术的进步，玻璃体切割术再次尝试作为保眼措施的联合方案用于眼内恶性肿瘤的治疗，但手术治疗的风险仍然是关注的热点。

1 玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤的历史沿革

切除肿瘤病灶是治疗肿瘤类疾病的最直接的治疗方法。采用玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤最早用于脉络膜黑色素瘤[8-9]，有研究者对32例脉络膜黑色素瘤的患者行标准三通道玻璃体切割术，并根据病情联合经睫状体平坦部晶状体切割术，进而行精准视网膜切除及病灶周围热透疗法及眼内激光光凝，最后行硅油填充及巩膜扣带术。患者平均随访40个月，死于肿瘤转移者3例，另有3例因为不同的原因摘除了眼球，但是病理学检查未发现肿瘤复发[8]。随后一些医生将玻璃体切割术用于脉络膜黑色素瘤的联合治疗，临床结果表明其不失为脉络膜黑色素瘤的保留眼球的一种有效方法[10-14]。

玻璃体切割术最早在RB治疗中的应用是对肿瘤保守治疗后出现的视网膜脱离等并发症的治疗[15-20]，也有误诊为其他疾病接受了玻璃体切割术的报道[21-22]。然而研究表明，玻璃体切割术及视网膜脱离复位术后部分RB患者出现肿瘤的转移和/或复发[16-17,21-22]。RB细胞黏附性差，易发生肿瘤细胞的玻璃体腔及视网膜下种植，手术也易加速肿瘤细胞的眼内播散及眼外转移，此外婴幼儿眼球小且结构柔软，手术操作难度大，这些因素是长期以来玻璃体切割术在RB的治疗中，尤其是活动性肿瘤中备受争议的主要原因。

近年来，随着手术设备和操作技术的不断进步，玻璃体切割术的适应证不断拓展[23]，部分研究者再次尝试将其用于RB的治疗。Ohshima等[24]对1例双眼RB患者的病情较重眼行玻璃体切割术和左旋苯丙氨酸氮芥(马法兰)玻璃体腔灌注，术后1个月患者病情缓解且稳定，但术后4个月患者因病情复发接受眼球摘除术。Zhao等[25]对21例一眼已摘除、另一眼保守治疗无效的RB患者进行三通道玻璃体切割术及玻璃体腔化学疗法，平均随访5.1年，1例患者失访，其余20例均未出现肿瘤转移，其中18例眼球得以保留，另2例因肿瘤复发而行眼球摘除术。何小寒等[26]对RB患者行玻璃体切割术联合种植瘤切除术和玻璃体腔化学疗法，平均随访5.1年，保眼率达85.7%(18/21)，其中78%(14/18)的患者术眼最佳矫正视力达到20/200以上。鉴于玻璃体切割术治疗RB的保眼率较高，其在RB治疗中的应用再次引起全球眼科学界的广泛讨论[27-28]，其争议的焦点仍然是围绕保眼率以及术中和术后严重并发症等问题。

2 玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤的优势和劣势

2.1 玻璃体切割术用于RB治疗的优势和劣势

由于玻璃体腔内血液供应的缺乏、血-视网膜屏障的存在以及缺氧诱导RB肿瘤细胞对治疗的抵抗性，RB的玻璃体腔种植瘤对于常规的静脉化学疗法、局部治疗和放射疗法的敏感性均不高，是RB治疗的难点[29]。近年来，球周化学疗法、选择性眼动脉灌注化疗及玻璃体腔注药化学疗法(intravitreous chemotherapy，IVitC)的应用大大提高了玻璃体腔种植瘤的控制率[30-34]，但是对于顽固的玻璃体腔种植瘤患者，现有的保守疗法效果依然有限。玻璃体切割术联合肿瘤病灶清除术治疗RB可以较为彻底地清除玻璃体腔的病灶，改变玻璃体腔的微环境，提高玻璃体腔内及视网膜表面的化学药物浓度，进而有效抑制肿瘤细胞。此外，玻璃体切割术是保眼的治疗方法，对已经摘除了一眼的双眼RB患者来说意义尤为重大。目前关于采用玻璃体切割术治疗RB的研究尚少，Ji等[35]采用玻璃体切割术对RB患者进行治疗并随访26个月，未发现RB的复发或转移，患眼最佳矫正视力为120/200。

近年来一些研究证实IVitC很少导致肿瘤细胞的转移。一篇系统评价文献综合分析了IVitC对RB患者疗效，对304患者行1 304次IVitC，仅1例患者发生了肿瘤的转移。治疗过程中347次注射使用了安全增强技术，均未发生肿瘤细胞的转移或扩散[36]。另一项多中心研究对655例RB患者共3 553次IVitC的疗效进行观察，每次注射至少使用了2种安全增强技术，均未发现肿瘤的眼外转移，表明IVitC不易导致肿瘤细胞的扩散[37]。然而，这并不意味着玻璃体切割术用于RB的治疗同样是安全的，因为手术过程中进入眼球的通道更多，切口更大，操作时间更长，理论上造成肿瘤细胞转移的风险远高于IVitC。此外，玻璃体切割术减弱了玻璃体的屏障作用，增加了残留的肿瘤细胞向前房及手术切口播散的风险。此外玻璃体切割术虽然可清除玻璃体腔内的种植瘤，但其对视网膜的病灶及视网膜下种植瘤的效果依然有限，手术操作对眼球结构及功能的扰动也增加病灶恶化的风险。张亚男等[38]观察了29例29眼采用玻璃体切割术治疗的RB患者，发现术后均因肿瘤复发而摘除了眼球，组织病理学分析显示术后复发眼的肿瘤组织最常侵犯眼前节，主要是睫状体组织，且90%以上的复发眼存在组织病理学高危因素，如肿瘤侵犯视神经或大范围脉络膜组织，认为RB治疗时应谨慎选择玻璃体切割术。

2.2 玻璃体切割术治疗脉络膜黑色素瘤的的优势和劣势

相较于其他保眼治疗方法，玻璃体切割术联合病灶切除不仅可进行组织病理学检查，以达到确诊的目的，而且可较彻底地清除病灶。放射敷贴疗法对于靠近后极部的较大病灶效果有限，且容易导致严重视力下降，玻璃体切割术联合病灶切除术对这些患者来说是保全眼球的最后选择。脉络膜黑色素瘤的病灶多位于脉络膜血管内，转移方式多为血行转移，局部播散的可能性小于RB，且大多数脉络膜黑色素瘤的病理类型为梭形细胞型，黏附性强[7,39-40]。基于上述因素，推测玻璃体切割术联合病灶切除术治疗脉络膜黑色素瘤较安全，理论上并不会明显增加肿瘤细胞播散和转移的风险。Suesskind等[41]对脉络膜黑色素瘤的各种治疗方法治疗前后外周血中肿瘤细胞数量变化进行分析，包括眼球摘除术、立体定向放射治疗、玻璃体切割联合肿瘤病灶切除术、放射敷贴及经瞳孔温热疗法，发现治疗前后以及不同治疗方式之间外周血中肿瘤细胞数量无明显区别。

临床研究证实，玻璃体切割术治疗脉络膜黑色素瘤并未明显增加肿瘤细胞播散和转移的风险。Karkhaneh等[12]对25例25眼肿瘤病灶厚度为9～15 mm的后部脉络膜黑色素瘤进行玻璃体切割联合肿瘤病灶切除术，术后随访12～72个月未发现肿瘤复发或转移者，术眼术后平均视力可达20/200。Konstantinidis等[13]对20例中等大小的后部脉络膜黑色素瘤患者行玻璃体切割联合病灶切除术，平均随访89个月，术后视力为无光感～20/30，保眼率达75%,1例患者死于肿瘤的肝脏转移。Caminal等[42]对玻璃体切割联合病灶切除术与125I放射敷贴治疗后部脉络膜黑色素瘤的疗效进行比较，发现2种方式治疗后肿瘤细胞的远处转移率、死亡率和5年生存率无明显差异。Garcia-Arumi等[43]总结41例以玻璃体切割联合肿瘤病灶切除术作为初始治疗的脉络膜黑色素瘤患者平均102个月的随访结果，末次随访时有5例患者出现局部肿瘤复发，这些患者在术后均未接受辅助放射治疗；而41例患者中的21例接受了辅助放射治疗，他们肿瘤均未复发；提示玻璃体切割联合肿瘤病灶切除术的围手术期积极结合其他治疗方法或能降低肿瘤病灶复发的风险。张小燕等[44]对13例脉络膜黑色素瘤患者采取微创玻璃体切割联合局部完整肿瘤剥除术，术后随访6～54个月，未发现肿瘤局部复发、眼部及全身转移者，末次随访最佳矫正视力为0.3～0.9。

上述研究结果似乎证实了玻璃体切割术联合病灶切除术对眼内恶性肿瘤有较好的临床效果，然而手术过程中的严重并发症未见报道。实际上，玻璃体切割术治疗脉络膜黑色素瘤术中及术后发生患者突然死亡的事件时有发生，其具体机制尚不清楚，有些医生认为可能与眼心反射有关，值得进一步探讨。

3 玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤的选择及注意事项

虽然玻璃体切割术用于眼内恶性肿瘤的治疗在全球眼科界仍有较大争议，但目前其已成为部分医生用于眼内恶性肿瘤保眼措施的选择之一。临床上对玻璃体切割术作为眼内恶性肿瘤的治疗应慎重选择，并注意以下几点：(1)适应证的选择 该术式仅用于其他保守治疗无效的眼内期RB患者，特别是双眼患者；用于脉络膜黑色素瘤治疗时应选择病灶靠近后极部且无远处转移及局部浸润的病例。(2)细致严谨的手术操作 手术应由经验丰富的眼底病医生实施采用微创玻璃体手术，术中应尽量避免手术器械的反复进出眼球，注意术中对严重眼心反射的预防及处理；此外，对于脉络膜黑色素瘤来说，还应尽量完整地切除病灶。(3)联合疗法的设计和预估 围手术期积极结合其他疗法，RB患者术前可行化学减容治疗，使肿瘤病灶尽量缩小，术中行化学药物的玻璃体腔灌注，术毕在切口处注射化学药物，术后根据情况行其他辅助治疗；脉络膜黑色素瘤者围手术期进行放射敷贴有助于降低肿瘤复发及新生血管性青光眼的发生风险。(4)术后严密随访 医生应根据病情确定后续治疗方案，必要时选择再次手术，严重者行眼球摘除术。

玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤有导致肿瘤细胞扩散和转移的风险，还有可能造成各种局部并发症，包括视网膜脱离、眼内出血、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑损伤、白内障等[12,28,44]，这是对玻璃体切割术治疗眼内恶性肿瘤争议的主要方面，但是对于具有极高保眼需求的眼内恶性肿瘤患者来说，玻璃体切割术也不失为可选择的治疗手段。期待玻璃体手术设备和技巧不断进步，并与术前、术中及术后综合化学疗法及局部疗法有效结合，为更多眼内恶性肿瘤患者带来福音。

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