动脉粥样硬化与血管性认知障碍的相关性研究进展

宋新雨， 宋俊权(综述)， 胡 乐(审校)

动脉粥样硬化是一种常见心血管疾病，其病理学特点是受累动脉内膜出现黄色粥样脂质积聚物，同时伴有纤维组织增生和钙质沉积。动脉粥样硬化发病机制复杂，有多种危险因素共同作用，病变主要累及大中动脉[1]。血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性损伤，涉及至少一个认知域受损的临床综合征，根据认知功能受损程度分为轻度、中度和重度。重度VCI又称为血管性痴呆(vascular dementia，VD)[2]。在全球范围内，痴呆患者已达4 750万，每年增加约700万。VCI是造成痴呆的第二大原因，做好预防和治疗尤为重要[3]。研究发现，动脉粥样硬化显著影响患者的认知功能，增加VCI和VD的发病率[4]，但动脉粥样硬化影响认知功能的作用机制以及对动脉粥样硬化干预对VCI的影响尚不明确。本文将从动脉粥样硬化与VCI的相关性、病理机制、治疗以及预防等方面进行综述，为临床预防和治疗VCI提供思路和依据。

1 动脉粥样硬化与认知功能障碍的相关性

1.1动脉僵硬度与认知功能 脉搏传导速度(pulse wave velocity，PWV)和颈动脉-股动脉脉搏波速(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)是评判动脉硬化程度的常用指标。Singer等[5]发现PWV与认知功能呈负相关，荟萃分析结果显示VD患者动脉僵硬度明显高于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者和无痴呆人群。Hajjar等[6]的研究表明cfPWV是独立认知功能预测因子。对于年龄>65周岁的老年人群，高cfPWV和认知功能低下显著相关，而在较为年轻的患者(45～65岁)中，这种关系并不显著。

1.2动脉粥样斑块与认知功能 动脉粥样斑块是认知功能障碍的重要危险因素之一。颈动脉内膜厚度增加或动脉斑块堵塞导致颈动脉狭窄会造成患者认知功能显著下降[7]。即便是亚临床期的动脉硬化也会造成认知功能损害，对于心血管疾病机制的前瞻性研究结果表明，随着动脉粥样硬化指标增加，患者认知功能呈线性下降，伴有冠状动脉钙化患者的认知功能评分显著低于无冠状动脉钙化患者，并且腹主动脉内膜厚度与认知功能也存在一定的相关性[8]。

1.3高血压与认知功能 高血压是VD和AD的危险因素，其对认知功能的影响与患者年龄有关。研究表明青年阶段血压升高可影响中年阶段认知功能，具体表现为记忆能力、信息处理能力和执行能力的损害，且患者青年阶段血压越高，对中年阶段的认知功能损害越严重[9]。Framingham队列研究和Honolulu-Asia Aging队列研究的结果显示中年阶段血压升高可使老年阶段认知功能损害风险增加，中年时期收缩压持续超过160 mmHg的患者，老年阶段发生认知功能损害的风险增加2倍[10]。Chen等[11]的研究结果显示高血压前期(收缩压为120～139 mmHg/舒张压为80～89 mmHg)的中年患者，10年后的认知功能也会受到损害。老年阶段高血压与认知功能的联系仍存在较大争议，许多大规模的流行病学研究结果示老年人群高血压与认知功能没有相关性[10]。

1.4低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与认知功能 研究发现，血浆高浓度LDL-C可损害患者注意力、记忆力和语言流畅等能力[12]。Smit等[13]研究表明LDL-C与即时记忆能力和延迟记忆能力下降有关，是认知功能损害的独立危险因素之一，这种损害作用与脑血流减少和脑白质的高负荷相关。

2 动脉粥样硬化影响VCI的病理机制

2.1炎症反应和氧化应激 动脉粥样硬化发生发展与动脉内膜炎症反应密切相关，氧化的低密度脂蛋白沉积于血管内膜，单核细胞浸润演化为吞噬细胞，吞噬氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫细胞引发一系列的炎症反应。大量炎症介质引起微血管重构和血管损伤，进一步加重局部脑组织缺血缺氧，造成认知功能障碍和心血管事件[14]。同时炎症细胞浸润造成凝血功能异常，影响中枢神经系统局部微循环，脑部血供进一步减少[15]。颈动脉是大脑重要供血动脉，颈动脉粥样硬化所致血管狭窄会直接影响大脑血液供应，使大脑长期处于低灌注状态。持续低灌注状态会造成脑组织慢性缺血缺氧和物质交换障碍，少突胶质细胞和小胶质细胞氧化应激增加，活性氧(ROS)产生增加，造成神经元结构损伤和功能障碍，从而造成VCI[16]。

2.2微血管病变 动脉粥样硬化及心血管相关危险因素造成脑内广泛复杂的血管病变。病变血管平滑肌层变薄，胶原纤维增多，血管变得细长曲折，造成慢性弥漫性脑缺血[17]。微血管病变和血管广泛炎症反应会破坏血脑屏障，引起神经细胞功能障碍。此外，动脉粥样斑块破裂脱落形成栓子，堵塞颅内微小动脉，引起无症状脑部微梗死，多发微梗死会引起患者认知功能障碍[18]。Matsumoto等[16]研究发现，亚临床期颈动脉粥样硬化可引起大脑额叶和颞叶微血管病变，使病变早期患者出现认知功能损害。颅内动脉粥样硬化是VCI的重要危险因素，可加速VCI向VD发展。研究发现颅内动脉粥样硬化患者更容易患VCI和VD，是VCI的独立危险因素，与其他心血管危险因素无关[19]。此外，颅内动脉粥样硬化造成颅内动脉狭窄，脑细胞慢性缺血缺氧是无症状VCI的可能机制[4]。

2.3神经元退行性病变 通过动脉硬化小鼠模型认知功能研究，发现动脉硬化会造成血脑屏障破坏和海马区神经元退行性病变[20]。海马区是学习和认知能力重要脑区，该区神经元退行性病变可能是VCI病因之一。

2.4β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积 脑内Aβ沉积于脑血管被称为淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，是AD、VCI和脑微梗死的独立危险因素[21]。高血压可能通过涉及Aβ沉积等机制参与AD发病，介导认知功能损害[22]。

3 动脉粥样硬化相关的VCI治疗

流行病学研究和临床研究结果说明动脉粥样硬化是认知功能障碍的独立危险因素。对动脉粥样硬化进行预防和治疗，可作为保护认知功能的一种新治疗方式。动脉粥样硬化防治方法包括体育锻炼、药物治疗和手术治疗。

3.1体育锻炼 目前，越来越多的临床证据表明规律的体育锻炼可以保护认知。针对女性的Nurses′ Health Study队列研究(随访时间15年)[23]和针对男性的Honolulu-Asia Aging Study队列(随访时间30年)研究[24]结果发现，长期坚持体育锻炼的人群拥有更好的认知功能，认知功能下降风险较低。规律的体育锻炼对轻度认知功能损害患者也具有治疗效果，Baker等[25]的临床研究发现有氧运动可改善轻度认知功能损害患者的执行功能和心肺功能，且对于女性患者益处更大。研究发现，中等强度体育锻炼对认知功能损害患者的记忆能力也具有改善作用[26]。体育锻炼对认知功能改善作用可能与增加神经营养因子生物利用度、减少脑小血管损害和改善血管内皮细胞功能有关。

3.2药物治疗

3.2.1 降压药物治疗 高血压是动脉粥样硬化的危险因素之一，降压药物也被用于动脉粥样硬化治疗，不同种类降压药对动脉硬化的改善也不尽相同。Shahin等[27]的荟萃分析显示血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blocker，ARB)可降低患者PWV指数，改善动脉僵硬程度，且ACEI改善效果强于ARB。在改善认知功能方面，Radaideh研究团队[28]对853例患者进行6个月ARB类药物治疗后，观察到患者简易精神状态评分(Mini-Mental State Examination，MMSE)较治疗前提高1%，患者认知功能得到轻微改善。但是也有队列研究结果表明，降血压药物并不能降低痴呆发生风险，且降血压药物使用不当可能会加重患者认知功能损害[29]。由于降血压药物主要药理作用为降低外周阻力，并非逆转动脉硬化，故其对认知功能的保护作用需谨慎看待。

3.2.2 他汀类药物治疗 他汀类药物可以有效预防和延缓动脉粥样硬化发生和进展，李旭东等[30]的研究提示大剂量阿托伐他汀能使高血压患者颈动脉内膜中层厚度减退，抑制动脉粥样硬化，但其对脑功能保护作用仍不清楚。Power等[31]的荟萃分析发现，他汀类药物不能减缓高龄患者认知功能下降和痴呆发生，且目前没有文献证明中年应用或长期应用他汀类药物能保护认知功能。Zhu等[32]研究显示，他汀类药物可改善患者认知功能，降低AD和VD风险，这种作用可能与Aβ等生物标志物下降有关。此外，由于不同种类他汀类药物通过血脑屏障能力不同，对认知功能的保护作用可能也不相同。

3.3手术治疗 手术治疗可以直接解除粥样斑块引起的血管狭窄，手术方式分为动脉内膜剥脱术和动脉支架成形术，均可恢复动脉血流，预防脑血管事件，但对动脉粥样硬化引起的VCI的预防和治疗效果仍存在一定争议[33]。施莹等[34]的研究表明相对于没有手术治疗的患者，行经皮冠状动脉腔内支架植入术的心梗患者远期认知功能损害轻。国内外多项研究证实颈动脉介入手术可显著改善患者认知功能，可能是由于脑部动脉供血增加和栓子减少等[33，35]。但是，少部分针对内膜剥脱术和支架成形术认知功能改善效果的研究出现了相反结果。Saito等[36]通过神经生理学测验发现20%～30%的患者在接受动脉内膜剥脱术后会出现与低密度脂蛋白异常有关的认知功能障碍。Chida等[37]发现动脉内膜剥脱术后，脑部过度灌注引起再灌注损伤也可导致认知障碍发生。总之，手术治疗动脉粥样硬化解除血管狭窄对VCI的治疗效果存在一定争议，同时有很多混杂因素影响研究结果，仍需开展长时间大规模前瞻性研究予以论证，但手术治疗对脑血管事件有明确预防作用，故应提倡早期手术治疗解除管腔狭窄，恢复脑部正常血供。

4 结语

诸多临床研究和动物模型研究均表明动脉粥样硬化是认知功能障碍的独立危险因素，它能损害患者的认知功能，加速向VD发展。认知功能损害主要与氧化应激和炎症反应、微血管功能障碍、神经元退行性变以及Aβ沉积等机制有关，但各种机制之间相互作用仍不明确。目前，药物治疗和手术治疗动脉粥样硬化对认知功能的防治作用仍存在一定争议，但适量体育锻炼对于认知功能有保护作用。